PD-1受体高表达髓系来源的抑制性细胞与急性白血病的耐药以及预后不良的相关机制研究

Leukemia is a hematopoietic system cancer, which can be divided into acute leukemia and chronic leukemia according to the duration . Currently, stratification treatments of acute leukemia have been generally taken in accordance with cytogenetic /molecular biology .Despite undoubted therapeutic effect, however, a considerable proportion of patients due to drug resistance did not achieve CR, or relapsed soon after treatment was completed. Thus, the existing evaluation system can not fully predict the actual outcomes of patients. On the other hand, refractory and relapse are the major causes of death in the clinical treatment, and the mechanisms are not entirely clear.Potential therapeutic targets for the treatment of patients with refractory and relapsed disease are urgent need to be found . We found that in the pathogenesis of acute leukemia,the rate of PD-L1 receptor high expression myeloid-derived suppressor cells increased significantly，which may play a key role in the process of drug resistance and relapse.We hope to establish a standard acute leukemia risk assessment system according to the percentage and vigor of PD-L1 receptor high expression myeloid-derived suppressor cells, as well as block PD-L1 expression myeloid-derived suppressor cells production or function,in order to increase sensitivity to chemotherapy and reduce relapse.

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤， 据其病程可以分为急性白血病和慢性白血病。目前，对于急性白血病的治疗已经普遍采取了根据细胞遗传学/分子生物学进行危险度评估的分层治疗。尽管取得了相当的治疗效果，但是，有相当一部分患者由于耐药并未达到CR，或者是治疗完成后不久就复发。由此可见，现有的评价体系不能全面真实的预测患者的实际治疗效果。另一方面，难治与复发是临床治疗中造成死亡的主要原因，其机制还尚不完全明确，急需寻找其潜在的治疗靶点，为难治复发的患者疾病的治疗开辟一条新途径。我们发现在急性白血病发病过程中，PD-L1受体高表达的MDSC明显增多。其在急性白血病肿瘤细胞逃避免疫杀伤、肿瘤耐药以及复发过程中可能起到了关键作用。本课题期望建立以PD-L1受体高表达的MDSC比例及活力为标准的急性白血病危险评估体系，以及在患者体内阻断PD-L1受体高表达MDSC的产生或功能，增加化疗敏感性，减少复发。

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤， 是中国十大高发恶性肿瘤之一。白血病根据其病程可以分为急性白血病和慢性白血病。其中急性白血病具有发病急、发展快、病死率高的特点。髓系来源的抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells ，MDSCs)是一类具有抑制功能的异质类细胞，在肿瘤的化疗耐药、免疫逃逸、转移甚至肿瘤干细胞诱导产生等方面均发挥重要的作用。目前，尽管已经发现 MDSC 对众多肿瘤的发生发展起到了促进作用，但是对于其与血液肿瘤关系的研究还尚不多见。.本课题的研究目标为寻找和急性白血病发生、发展相关的 PD-L1hiMDSC 变化规律，揭示其诱导产生模式以及关键分子。寻找诱导 PD-L1hiMDSC产生关键信号通路及其诱导产生模式。阐明其在急性白血病肿瘤细胞逃避免疫杀伤中作用机制，揭示其数量及活性与肿瘤耐药以及复发之间的潜在关系。建立PD-L1hiMDSC 比例及活力为标准的急性白血病危险评估体系，指导临床治疗方案的使用。.在研究中我们发现，不同于一些实体瘤中肿瘤细胞表达PD-L1进而抑制免疫系统，在血液肿瘤患者体内表达PD-L1是一群非肿瘤细胞。在血液肿瘤患者体内，IL-16的浓度与疾病的进展情况呈现正相关性。首次发现IL-16可以与CD14+单核细胞表面受体CD9结合进而通过NF-kappa B信号通路促进其表面PD-L1的表达。这群高表达PD-L1的单核细胞可以和T细胞相互作用，抑制其功能。.以上研究结果揭示白血病患者体内PD-L1hiMDSC诱导产生规律。阐明其在急性白血病肿瘤细胞逃避免疫杀伤中作用机制。提示IL-16以及PD-L1hiMDSC可以作为白血病诊治的潜在靶点。