IFNs诱导的抗病毒蛋白Viperin的泛素化及其对IFNs抗病毒功能的影响

The interferons (IFNs) family is a key component of the innate immune response, and the most important cytokine of the first line of defence against viral infection. IFNs can activate a bunch of interferon-stimulated genes (ISGs), which perform a series of biological functions including antiviral effects. Protein ubiquitination regulates protein expression levels in cells delicately, and therefore plays very important roles in controlling cellular signaling pathways related to human diseases. However, the role of protein ubiquitination in regulating IFNs-mediated antiviral function remains unexplored largely. Viperin is an interferon-inducible protein that inhibits the replication of a variety of DNA and RNA viruses by diverse mechanisms. Based on the literature and our preliminary data, we plan to study the ubiquitination and degradation of Viperin protein induced by IFNs, and identify the key ubiquitin E3 ligase which results in Viperin ubiquitination and regulates Viperin protein levels. Furthermore, we will analyze the effect of this identified E3 ligase on antiviral function through Viperin ubiquitination. This project focuses on studying the new antiviral mechanisms of protein ubiquitination by which IFNs perform antiviral function, and aims to provide potential therapeutic targets for antiviral therapy.

干扰素(Interferons,IFNs)是先天免疫的重要成分，以及机体抵抗病毒感染第一道防线中最重要的细胞因子。IFNs通过活化大量ISGs（Interferon-stimulated genes）发挥一系列生物学效应，包括抗病毒作用。蛋白质泛素化(Ubiquitination)精细调控蛋白表达水平，因此在疾病相关的信号通路中扮演着重要角色。然而，有关蛋白质泛素化在IFNs抗病毒信号中的研究甚少。Viperin作为IFNs活化的重要ISG，是一个广谱抗DNA和RNA病毒的重要抗病毒蛋白。在文献及申请人前期工作基础上，本项目拟对IFNs负反馈性诱导Viperin发生泛素化和降解进行研究，并鉴定调控Viperin泛素化的泛素连接酶E3，以及进一步探讨该E3通过Viperin对抗病毒功能的影响。本项目通过探索蛋白质泛素化调控IFNs抗病毒信号的新机制，旨在为临床抗病毒治疗提供潜在的分子靶标。

干扰素(Interferons, IFNs)是先天免疫的重要成分，以及机体抵抗病毒感染第一道防线中最重要的细胞因子。Viperin作为IFNs活化的重要ISG，具备广谱的抗DNA病毒和RNA病毒的功能。然而，针对Viperin精细调控方面的研究尚未见报道。本项目发现Viperin蛋白在被干扰素或病毒感染诱导表达的同时，发生了显著泛素化修饰和降解。我们进一步利用质谱技术鉴定出调控Viperin泛素化降解的关键泛素连接酶UBE4A，证实UBE4A在体内与Viperin存在相互作用，并显著诱导了Viperin蛋白的泛素化修饰，以及蛋白酶体依赖性降解。更重要的是，我们证实UBE4A通过调控Viperin蛋白水平进而抑制了IFNs介导的抗病毒功能。有趣的是，我们发现病毒可以迅速上调UBE4A蛋白水平，从而抑制了Viperin的表达，促进了病毒的免疫逃逸。本项目通过深入分析抗病毒ISG蛋白Viperin的精细化调控，为临床上增强IFNs抗病毒疗效提供了潜在的分子靶标。