USP2A调控磷酸化STAT1的泛素化及IFNs抗病毒功能的机制研究

The interferons (IFNs) family is a key component of the innate immune response, and the most important cytokine of the first line of defence against viral infection. IFNs can induce STAT1 phosphorylation on Tyrosine 701 site(pY701-STAT1).pY701-STAT1 is a key factor which regulates the expression of IFNs downstream genes and IFNs-mediated antiviral function. Protein ubiquitination and deubiquitination regulate protein expression levels in cells delicately, and therefore play very important roles in controlling cellular signaling pathways related to human diseases. However, the role of protein deubiquitination in regulating IFNs-mediated pY701-STAT1 remains unexplored. Based on a series of our preliminary data, we plan to study the deubiquitination of pY701-STAT1 mediated by deubiquitinase USP2A, and the mechansims by which USP2A regulates IFNs signaling pathway. Furthermore, we will analyze the effect of USP2A on IFNs-mediated antiviral function.This project focuses on studying the new antiviral mechanisms of protein deubiquitination by which IFNs perform antiviral function, and aims to provide potential therapeutic targets for antiviral therapy.

干扰素(Interferons,IFNs)是先天免疫的重要成分，以及机体抵抗病毒感染第一道防线中最重要的细胞因子。IFNs诱导STAT1发生Tyr701位点磷酸化，磷酸化的STAT1(pY701-STAT1)是调控IFNs信号下游基因表达和抗病毒效应的核心要素。蛋白质泛素化和去泛素化精细调控蛋白表达水平，因此在疾病相关的信号通路中扮演着重要角色。然而，有关pY701-STAT1的去泛素化调控机制的研究尚未见报道。本项目在一系列前期研究的基础上，拟进一步探讨去泛素化酶USP2A对pY701-STAT1的去泛素化调控作用，并深入研究USP2A通过调控pY701-STAT1进而影响IFNs介导的信号通路的分子机制，以及分析USP2A对IFNs抗病毒功能的影响。本项目通过探索蛋白质去泛素化调控IFNs抗病毒信号的新机制，旨在为临床抗病毒治疗提供潜在的分子靶标。

STAT1是调节宿主抗病毒防御的关键转录因子。STAT1的激活在很大程度上依赖于STAT1的酪氨酸701位点（pY701-STAT1）的磷酸化。了解pY701-STAT1是如何被细胞内信号调控对理解IFNs介导的生物学功能具有重要意义。我们发现干扰素（IFNs）诱导的STAT1泛素化主要集中在pY701-STAT1上。在IFNs信号传导的早期阶段，虽然总STAT1保持相对稳定，但pY701-STAT1可以被泛素-蛋白酶体系统迅速下调。此外，泛素化的pY701-STAT1主要位于细胞核中。抑制pY701-STAT1的入核则会显著阻断pY701-STAT1的泛素化和降解。进一步，我们还发现，在IFNs信号刺激下去泛素化酶USP2a转运到细胞核，并与pY701-STAT1结合，从而抑制了pY701-STAT1的K48类型的泛素化修饰和降解。更重要的是，USP2a可以维持IFNs诱导的pY701-STAT1水平，并增强所有三种类型的IFNs介导的信号转导和抗病毒活性。据我们所知，这是第一个被鉴定的靶向pY701-STAT1的去泛素化酶。这些发现揭示了IFNs执行有效抗病毒信号和功能的分子机制，并可能为基于IFNs的抗病毒治疗提供潜在靶点。