神经递质5羟色胺调控斑马鱼造血干细胞发育的分子机制

The molecular mechanisms of developmental hematopoiesis and related diseases have been the main focus of hematopoietic stem cell (HSC) studies. However, our understanding on the control of HSC development is still incomplete, such as the role of nervous system including neurotransmitters and hormones. We previously discovered that 5-hydroxytryptamine (5-HT) derived from the aorta-gonad-mesonephros (AGM) of mouse embryo is required for the survival of HSCs via its receptor Htr2a, but the complex role of 5-HT remains to be revealed. Here, this grant application will use zebrafish model to fully understand how 5-HT is dynamically involved in HSC development at distinct stages, to study different receptors involved in these processes, and to determine the roles of central nervous system (CNS) and local hematopoietic tissue during HSC development. Finally, based on these findings, we will try to apply 5-HT in HSC expansion culture in vitro for future clinic use.

造血干细胞发育受到诸多因素的精密调控，但其分子调控网络仍不完善，很多新的调控方式需要探索，神经系统包括神经信号分子对造血干细胞发育的影响是其中之一。我们前期发现调控5羟色胺(5-HT)神经元发育的转录因子FEV影响造血干细胞产生(Blood,2013)，并可以指示出生前起源白血病(Leukemia,2016)。小鼠胚胎造血组织来源的5-HT能促进造血干细胞存活(J Exp Med,2017)，但其发育中的动态调控模式，以及中枢神经系统和外周造血组织各自产生的5-HT的协调作用仍未阐明。本项目拟在上述研究基础上，应用斑马鱼模型，从动态调控角度深入解析5-HT在造血干细胞发育不同阶段中的作用模式，分析不同5-HT受体参与调控的分子机制，阐释中枢神经系统以及造血组织原位直接调控对于造血发育的协同作用；并探索5-HT在造血干细胞体外扩增中的应用，为体外获得有功能的造血干细胞奠定理论基础。

造血干细胞发育受到诸多因素的精密调控，但其分子调控网络仍不完善，很多新的调控方式需要探索，神经系统包括神经信号分子对造血干细胞发育的影响是其中之一。我们前期发现调控5羟色胺(5-HT)神经元发育的转录因子FEV影响造血干细胞产生但其发育中的动态调控模式，以及中枢神经系统和外周造血组织各自产生的5-HT的协调作用仍未阐明。本项目在上述研究基础上，应用斑马鱼模型，从动态调控角度深入解析5-HT在造血干细胞发育不同阶段中的作用模式，分析不同5-HT受体对于造血干细胞发育的影响，阐释5-HT受体Htr5A敲低导致增殖受阻及凋亡增加，影响造血干细胞扩增，为探索5-HT在造血干细胞体外扩增中的应用，及获得有功能的造血干细胞奠定理论基础。