多重靶向双药纳米载药纤维的抗肿瘤效果研究及机制分析

The key factors of drug resistance in cancer cells include the existence of hypoxic cells and the activation of NF-kB pathway. The applicant demonstrated that a novel kind of photosensitizer “TPE-Py” can effectively induce the generation of ROS in mitochondria. In addition, the antitumor effect of curcumin dependents on the inhibition of NF-kB activation. Therefore, we hypothesize that the combinational administration of TPE-Py and curcumin may achieve synergistic antitumor efficacy. To overcome the limitation of poor solubility and lack of targetability of free drugs, we construct a kind of novel co-loaded drug delivery system with the active targeting of EphA2. First, a small peptide YSA with EphA2 targeting ability is conjugated with TPE-Py. Second, a novel kind of curcumin loaded nanofiber delivery system is prepared based on the concept of “Carrier free” with the application of a self-assembled peptide. At last, TPE-Py-FFGYSA is encapsulated into curcumin loaded nanofibers to acquire dual drug-loaded nanofibers with active EphA2 and mitochondria targeting ability. The antitumor effect will be evaluated in in vitro and in vivo cancer models.

肿瘤细胞药物抵抗的关键因素为乏氧细胞的存在以及NF-kB通路的激活。申请人前期证实基于“聚集诱导发光”效应的光敏剂TPE-Py能够有效激发线粒体内的ROS。此外，姜黄素的抗肿瘤活性依赖于抑制NF-kB通路的活性。因此，我们猜想激发ROS的TPE-Py与NF-kB通路抑制剂姜黄素的联合应用可获得更佳的抑瘤效果。为了解决水溶性以及靶向性差的问题，我们构建具有主动靶向EphA2受体的负载姜黄素与光敏剂TPE-Py-FFGYSA的双药纳米载药纤维。首先，在TPE-Py上偶联能够靶向胃癌组织高表达EphA2的小肽YSA使得该光敏剂获得肿瘤主动靶向性。其次，基于“Carrier free”的概念构建具有极高载药量的姜黄素自组装纳米纤维。最后，采用姜黄素纳米纤维负载TPE-Py-FFGYSA来获得一种EphA2及线粒体多重靶向效应的纳米纤维递药体系。在体内外胃癌模型上考察该载药体系的抑瘤效果及机制。

光动力疗法（PDT）在治疗癌症中的应用正引起广泛关注。PDT 是一种无创手术，具有多种优点，例如对正常组织和器官功能的不良影响较小。然而，由于光在组织中的穿透力有限和肿瘤缺氧，仅靠 PDT 可能不足以消融癌症。因此目前研究人员将PDT与其他治疗方式联合使用，包括手术、化学疗法、放射疗法、光热疗法、免疫疗法和基因疗法。通过AIE分别与紫杉醇以及茜草素协同试验已证明AIE在于中药小分子协同体系中也能获得更好的抗肿瘤效果，并且证明了光敏剂AIE能够有效激发线粒体内的ROS。此外我们前期实验发现姜黄素的抗肿瘤活性依赖于抑制NF-κB通路的活性。因此， TPE-Py与NF-κB通路抑制剂姜黄素的联合应用可能能获得更佳的抑瘤效果。但两者皆存在水溶性以及靶向性差的问题，为了解决这些问题我们构建负载姜黄素与光敏剂AIE的双药纳米载药纤维。基于“Carrier free”的概念构建的姜黄素自组装纳米纤维具有极高载药量。再通过物理包埋将AIE负载入姜黄素纳米纤维中而拥有线粒体靶向能力。通过体外细胞实验研究发现双药共载纳米纤维具有诱导肿瘤细胞凋亡，其机制为降低 p65 的表达来抑制NF-κB 信号通路。表明本研究构建的双药纳米纤维是一种拥有良好的抗肿瘤效果的低毒性纳米药物，这为开发新型的胃癌治疗方法提供新的思路。