明胶双药纳米凝胶在胃癌原位肿瘤模型中协同靶向治疗效果的评价及相关机制研究

提高胃癌化疗疗效，降低化疗毒性是临床迫切需要解决的问题。本项目在申请人前期工作发现汉防己甲素能够通过影响细胞内活性氧(ROS)水平的变化（氧化疗法）来协同紫杉类药物的抗肿瘤效果的基础上，选用美国FDA批准可医用的具有生物相溶性的高分子材料(聚己内脂－聚乙二醇二亲嵌段共聚物)构建了汉防己甲素与紫杉醇双药纳米载药微球，并将该双药微球固化入相互交联的明胶高分子中，得到明胶双药纳米微球凝胶。通过建立胃癌的原位肿瘤模型来模拟人体原发肿瘤的生物学特性，并通过将该双药纳米凝胶在原位肿瘤局部植入的给药方式，研究该纳米载药体系对胃癌生长抑制情况，重点探讨在该载药体系内汉防己甲素与紫杉醇基于"氧化疗法"的协同抗肿瘤效果的可能的分子机理，明确其作为一种新型的协同靶向药物控释体系在胃癌治疗中的价值，为其走向临床提供实践基础。

在高分子纳米粒子药物输送体系的诸多应用中，抗肿瘤药物的高分子纳米载体是最能够体现此类药物输送体系优势的一个方向。本课题正是以抗肿瘤药物的高分子纳米粒子药物输送体系为研究对象，采用美国FDA批准可医用的二亲嵌段共聚物聚己内脂－聚乙二醇（mPEG-PCL）以及医用明胶作为载体材料，通过制备常用化疗药物（紫杉醇）及具有潜在临床应用价值的中药单体（汉防己甲素）双药纳米微球及明胶双药纳米凝胶等纳米递药体系，来研究该载药体系对于胃癌的体内外治疗效果及其可能的作用机制。本课题我们有如下重要发现：首先，成功制备了稳定的汉防己甲素与紫杉醇双药载药纳米微球及明胶双药纳米凝胶两种纳米给药体系，并且摸索出了能够稳定保存载药纳米微球的冻干路径。其次，通过体外细胞及体内动物模型上的疗效评价，证实了两种纳米递药体系在体内外均显示了优于裸药的抗肿瘤效果。而体内原位肿瘤模型中肿瘤局部敷贴的明胶双药纳米凝胶则显示了明显强于裸药联合以及双药纳米微球的抑瘤效应。最后，首次发现了中药汉防己甲素与紫杉醇被载入微球或者固化入明胶体系后后仍然能够显示出现良好的体内外协同抗肿瘤效果，并且该协同机制主要与ROS/Akt/Apoptosis这条通路相关。因此，该课题的研究成果有望为胃癌的靶向治疗提供一种新的思路，即将具有协同作用的两药通过具有肿瘤靶向性的纳米高分子体系共同投递来获得更佳的抗肿瘤效果。这也为我国传统的中药在肿瘤治疗中的潜在价值提供了理论及实验基础，为其在临床上的进一步应用增加了可靠的依据。