活性肽intermein对肥胖高血压病交感活动过度增强的作用及机制研究

The enhanced sympathetic nerve activity (SNA) is one of the important mechanisms involved in obesity-related hypertension(OH). Howevere, there are few researches on endogenous factors which inhibitit the enhancd SNA and relative mechanism in OH.Intermedin (IMD), a active peptide, has a wide distribution and various biological functions in both peripheral tissues and the central nervous system. Our study showed that IMD in the PVN inhibits SNA and attenuates hypertension in renal hypertensive rats. Preliminary experiment demonstrated that peripheral application of IMD obviously decreased blood pressure (BP) in OH rats, and central IMD application into PVN significantly lowed SNA.Accordingly, we speculate that the exogenous IMD application into PVN may low BP by inhibiting the enhanced SNA in OH rats. We will use OH rats induced by high-fat diet to observe the expression of IMD and its receptor system, the effects of exogenous IMD in PVN on SNA and BP and its related mechanisms by electrophysiology and molecular biology techniques. For the purpose of therapy, we will compare the effects of IMD by gene overexpression in the PVN with the peripheral roles of IMD on SNA and BP, find out its effective way , and provide new strategy and experimental and theoretical basis for the treatment of OH.

交感活动增强是参与肥胖高血压(OH)病形成的重要机制，但目前对OH病交感活动增强的内源性防御因素及机制研究比较薄弱。活性肽intermedin（IMD）在中枢和外周有广泛分布并具有多种生物学功能。我们研究发现在肾性高血压大鼠下丘脑室旁核（PVN）内，IMD可以降低交感神经活性(SNA)和血压。预实验证明PVN急性给予IMD显著减弱OH大鼠的SNA,外周长期慢性给予IMD明显降低OH大鼠血压。据此，我们推测IMD 在PVN通过抑制交感活动的增强发挥降低OH大鼠血压的作用。本课题拟应用高脂饮食诱导OH大鼠模型，采用电生理学和分子生物学等技术观察PVN内源性IMD及其受体系统的表达变化，探讨PVN外源性急性给予IMD对OH大鼠SNA和血压的作用及其作用机制。比较PVN过表达IMD与外周长期慢性给予IMD对OH大鼠交感活动和血压的作用，寻找有效途径，为临床防治OH病提供新思路和实验理论依据。

交感活动增强是参与肥胖高血压(OH)病形成的重要机制，但目前对 OH 病交感活动增强的内源性防御因素及机制研究比较薄弱。活性肽 intermedin（IMD）在中枢和外周有广泛分布并具有多种生物学功能，在外周研究主要是对心血管、肺和肾脏相应疾病的保护作用的探讨，但其在中枢对心血管的作用研究相对薄弱。下丘脑室旁核（PVN）IMD和其受体系统高表达，我们研究曾发现在肾性高血压大鼠PVN内，IMD 可以降低交感神经活性(SNA)和血压，这增加了本项目开展的可行性。我们主要利用高脂饮食制作肥胖高血压模型，通过急性实验（PVN急性给予微量IMD）和慢性实验（外周皮下微量渗透泵长期慢性持续给予IMD或PVN局部病毒过表达IMD）探讨IMD对肥胖高血压大鼠SNA和血压的作用以及作用的相关机制。首先，我们在胰岛素抵抗（肥胖显著特点之一）大鼠和肥胖高血压大鼠验证了ROS、胰岛素和NO参与了交感活性和血压的调节，有利于我们进一步探讨IMD作用的相关机制。我们在肥胖高血压大鼠PVN、心脏、血管以及肾脏发现内源性IMD及其受体系统发生明显改变，PVN 急性给予 IMD、过表达IMD或外周给予IMD都可显著减弱 SNA和血压，并减弱AngII 、LPS、瘦素和胰岛素导致的交感活性的增强，其作用机制主要是通过抑制ROS生成和MAPK的激活以及抑制AT1、TLR4和黑皮质素受体4等的表达发挥作用，且受体系统CRLR/RAMP2/3主要调节其作用。外周持续给予IMD可改善肥胖高血压大鼠心脏、血管和肾脏结构，并通过改善血管的收缩反应改善压力感受性反射（BRR）。体外实验在神经细胞和胶质细胞研究发现IMD可抑制AngII 和LPS诱导的氧化应激和炎症，其作用主要是通过受体-PKA途径调节。此外，我们研究还发现IMD同一家族ADM可抑制肥胖高血压大鼠交感活性和脂肪传入反射的增强，并抑制脂肪细胞炎症。炎性因子TNFα在下丘脑室旁核通过生成ROS参与肥胖大鼠交感活性和脂肪传入反射的调节。上述研究发现为临床防治 OH 病提供有效靶点和实验理论依据。