环境内分泌干扰物苯并(a)芘对小鼠子宫内膜容受性建立及胚胎植入的影响

Benzo(a)pyrene is a endocrine disruptor, which exists broadly in the environment . Benzo(a)pyrene has been proved to be carcinogens, however, recent studies showed that it has reproductive toxicity. Exposure to BaP might disturb the estrogen level. The biological behaviour of embryo implantation is similar to tumorigenesis. In addition, the process of embryo implantation is regulated by the estrogen and progestogen secreted from ovary. However, there are few reports that assess the effect of BaP on this process. Implantation involves a complex changes between maternal endometrial and embryo including: blastocyst apposition, adhere and penetration to the receptive endometrium. The aim of this study is to explore whether the endometrial receptivity and process of implantation affected after BaP exposure. Furthermore, we want to simulate an implantation model using cell lines to investigate the effect of BaP on the adhesion and invasion of embryo. The expression of genes and signal molecules related to embryo implantation will be explored. This study investigate the effect of BaP on female reproduction from a new point of view, the result will provide a important evidence to realize the reproductive toxicity caused by BaP.

环境内分泌干扰物苯并(a)芘（BaP）是一种广泛存在的致癌物，同时还具有生殖毒性，可导致女性雌激素水平的改变。胚胎植入的过程在生物学行为上与肿瘤的发生有着相似性，同时这一过程又受到卵巢雌、孕激素的调节，那么具有内分泌干扰作用和明确的致癌作用的BaP是否会对胚胎植入过程产生影响，目前这方面的研究鲜有报道。胚胎植入过程包含母体与胚胎之间同步协调的一系列复杂变化，主要涉及胚胎细胞对母体子宫的识别、粘附和侵入以及母体子宫内膜的容受性改变。因此本研究通过建立BaP染毒的动物模型和模拟着床的体外细胞模型,观察BaP对胚胎细胞粘附侵袭功能及子宫内膜容受性状态的影响，并分析相关的基因、信号通路分子表达变化及其对胚胎植入的影响。从环境污染-胚胎细胞功能-子宫内膜容受性-胚胎植入这一新角度探讨BaP的雌性生殖毒性，研究结果将为认识BaP对人类生殖的危害及采取有效的防护措施提供重要的实验依据。

环境内分泌干扰物苯并(a)芘（BaP）是一种广泛存在的致癌物，同时还具有生殖毒性，可导致女性雌激素水平的改变。胚胎植入的过程在生物学行为上与肿瘤的发生有着相似性，同时这一过程又受到卵巢雌、孕激素的调节，但是关于具有内分泌干扰作用和明确的致癌作用的BaP是否会对胚胎植入过程产生影响，目前这方面的研究鲜有报道。胚胎植入过程包含母体与胚胎之间同步协调的一系列复杂变化，主要涉及胚胎细胞对母体子宫的识别、粘附和侵入以及母体子宫内膜的容受性改变。因此本研究通过建立BaP染毒的动物模型和体外细胞模型,观察BaP对胚胎细胞粘附侵袭功能及子宫内膜容受性状态的影响，并分析相关的基因、信号通路分子表达变化及其对胚胎植入的影响。动物实验结果证实，在小鼠早孕阶段给予不同剂量的BaP染毒导致小鼠胚胎着床数显著下降，小鼠子宫内膜形态改变，反应子宫进入容受态的形态学标志胞饮突数量明显下降。BaP 干扰了小鼠血浆中的雌孕激素水平及其子宫中雌孕激素受体的表达，同时降低了着床相关分子HoxA10和BMP2的表达。而受孕激素调控的Wnt/β-catenin信号通路中，Wnt4配体在BaP暴露后显著下降，β-cantenin表达增强，提示BaP干扰了Wnt/β-catenin信号通路对胚胎着床的调控。这可能是BaP影响胚胎着床的机制之一。.体外实验部分选择正常人滋养层细胞HTR-8/Svneo模拟着床胚泡，通过不同浓度的BaP处理，证实BaP会影响滋养细胞的迁移和侵袭能力，BaP处理后HTR-8/SVneo细胞中侵袭迁移相关蛋白MMP-2、MMP-9及E-cadherin的蛋白表达异常。进一步的研究表明，BaP诱导了HTR-8/SVneo细胞MAPK信号通路中ERK及JNK的磷酸化，P38蛋白的磷酸化水平在BaP处理组未发生明显变化。使用MAPK信号通路抑制剂U0126，PD98095和SP600125后，明显抑制了BaP诱导的ERK及JNK的磷酸化，同时侵袭相关蛋白E-Cadherin、MMP-2、MMP-9都显著下调。以上结果表明MAPK信号通路可能参与了BaP介导的HTR-8/SVneo细胞迁移和侵袭能力的改变。.综上所述，本研究首次证实了孕早期暴露于BaP会导致小鼠子宫内膜容受性的改变，同时还会影响滋养细胞的迁移侵袭功能，从而对早期胚胎着床过程产生不利影响。