复杂生存数据组间比较的非参数统计方法研究

To evaluate treatment effect in cases of survival data, we often need to compare two hazard rate functions or survival curves of the treatment and control groups. For right censoring data, the phenomenon of crossing hazard rates or crossing survival curves is common in applications. Whether the methods based on the difference between the hazard rates such as weighted log-rank test, or the methods based on the difference between the survival rates such as weighted Kaplan-Meier test will lose power, because early positive differences between the two groups are canceled out by later differences of the opposite sign. Since the survival curves can be expressed directly to the level of survival, the project team plans to develop a non-parametric test based on the absolute area between the two survival curves which can avoid the "cross" problems, and detect early or late survival differences, and compare survival rates at a fixed point in time. For competing risks data, the Gray test will lose power when crossing cumulative incidence rates or the subdistribution hazard rates are presence. This project will propose a new non-parametric test based on the area between two cumulative incidence rates, and detect early or late survival differences, and compare survival rates at a fixed point in time. Moreover, the new test methods in the multi-group comparison, and the estimation of the crossing point.

生存分析中，最重要的一项研究是治疗方法间的比较。右删失数据下，生存曲线或风险率出现交叉（即风险率成比例假设失效）的情况频频发生，无论是基于风险率差的加权log-rank等检验，还是基于生存率差的加权Kaplan-Meier等检验均无法完全避免交叉点前后差异相互抵消导致的检验效能降低，甚至给出错误的结果。由于生存曲线能直接表达生存状态的高低，项目组提出以两条生存曲线间绝对面积为基础的非参数检验方法，能避免“交叉”带来的问题，并在此基础上发展任意时间段（如长期效应）、固定时间点上的组间差异比较方法。竞争风险下，累积发生率或部分分布风险率出现交叉又是另一种复杂生存数据，常用的Gray检验也有交叉点前后差异抵消造成的检验效能降低的问题，本课题基于上述类似思想提出基于两条累积发生率间绝对面积的非参数检验法，以及任意时间段、点上的非参数检验。同时研究以上新检验法在多组比较时的方法，及交叉点的估计方法。

生存分析研究中最重要的研究内容之一是组间疗效差异的比较，一般使用假设检验方法。在单终点生存数据下，生存曲线间会常常出现比例风险假设不满足，甚至交叉的情况，此时最常用的假设检验方法log-rank检验效能低下，因此课题组针对此问题开展研究。研究了基于两条生存曲线间绝对面积值的假设检验，特别是置换校正后的方法，针对生存曲线交叉及其它非比例或比例假设成立的情形上，通过模拟和实例研究发现它的一类错误和检验效能方面均有好的性能。并在此基础上扩展到了任意时间区间上组间疗效比较的假设检验。此外，也研究了在某固定点（如随访第3、5年等）上两组生存率的比较检验、以及在某时间点后（长期/延迟）组间疗效差异的比较方法，都通过模拟和实例研究证明它们的具有稳健的统计性能。综合上述方法可以有效分析单终点生存数据组间疗效的比较，无论成比例假设是否失效或者生存曲线是否交叉，均有较好的性能。另一方面，当随访终点事件不止一个的情况下，即竞争风险存在时，同样存在描述竞争风险数据的累积发生率曲线出现交叉的情况，此时也会导致最常用检验方法Gray检验降低效能，这个和log-rank检验的情况类似。因此课题组也针对此问题，研究了基于累积发生率曲线间绝对面积的系列假设检验方法，包含比较整个随访期的整体间检验基本方法和组合检验法，从模拟和实例研究均发现所开发的方法有稳健的性能，并也基于此开发了任意区间检验，可以比较疗效的短期或远期/延迟效果；此外也研究了某固定点时刻点上或之后两组累积发生率比较的系列假设检验方法，通过模拟和多个实例研究验证其有稳健的统计性能，这些方法可以应用于无论是否部分分布风险率成比例假设的竞争风险数据疗效比较中。为了便于使用，课题组也公开发表了上述方法分别针对单终点和竞争风险数据的R软件包ComparisonSurv和ComparisonCR。