甘氨酸依赖的可塑性参与脂肪源性干细胞治疗小鼠脑缺血后神经整合的机制研究

Neuronal integration in stem cell replacement therapy is one of the cutting-edge research areas of Brain damage and repair. It is reported that NMDA receptors-dependent plasticity and glutamatergic neurotransmission may served as a key factor facilitating proliferation/survival and neuronal differentiation of transplanted stem cell. Glycine-induced plasticity is well elucidated in varies of physiological and pathological conditions (including cerebral ischemia). However, whether and how glycine medicates exogenous stem cell transplanting in ischemia has totally not been studied. Thus, we would build a model of transplanting adipose-derived stem cells (ADSCs) in ischemic(MCAO) mice, focus on induced glycine-dependent plasticity and study the mechanisms of neuronal function rebuilt by electrophysiological/molecular/morphological/ cellular/ imaging methods.

神经整合机制是目前干细胞参与脑损伤修复研究的最前沿之一。在这其中，谷氨酸能NMDAR依赖的可塑性已被证明是调控移植后干细胞分化及存活，参与神经整合的关键因素。甘氨酸所依赖的可塑性，已被证明广泛存在于生理及病理（包括脑缺血）调控中。甘氨酸是否并且如何调控缺血后干细胞移植后的神经血管新生，从未有报道。因此，本研究拟通过小鼠在体脑缺血（MCAO法）为媒介，建立外源性脂肪源性干细胞（ADSCs）移植治疗模型，联合电生理/分子生物/形态/细胞培养/影像等多种技术，研究甘氨酸所依赖的可塑性参与新生神经元分化成熟，神经及血管功能重建,最终实现神经整合的关键机理，为干细胞的脑病治疗打开新的思路。

甘氨酸所依赖的可塑性，已被证明广泛存在于生理及病理（包括脑缺血）调控中。甘氨酸是否并且如何调控缺血后的神经血管新生，从未有报道。因此，本研究拟通过小鼠在体脑缺血（MCAO法）为媒介，建立外源性干细胞或药物治疗模型，联合电生理/分子生物/形态/细胞培养/影像等多种技术，研究甘氨酸所依赖的可塑性参与新生神经元分化成熟，神经及血管功能重建,最终实现神经整合的关键机理，为脑缺血治疗打开新的思路。. 我们研究发现栀子苷对在体脑缺血有保护作用，而且主要通过GluN2A起主要作用。因为我们以往研究发现甘氨酸主要通过GluN2A起在体脑缺血保护作用，因此研究天然药物抗脑缺血，对进一步找到副作用更小的甘氨酸（高浓度有毒性副作用）替代产物起到非常重要的作用（文章发表于Cell Physiol Biochem 2017;43:705-716）。. 我们研究还发现甘氨酸下游的甘氨酸受体亚单位GlyRa2在甘氨酸治疗脑缺血中具有核心作用。这个作用不仅通过神经损伤保护来实现，还通过血管损伤保护来完成。甘氨酸依赖的脑缺血神经血管重建主要是通过VEGFR2/pSTAT2通路调控的。本研究对甘氨酸参与神经血管发生及干细胞治疗的理论来源提供最重要的研究依据（文章接受于Cell Physiol Biochem 2018）。. 总之，本项目执行严谨，完成顺利，为甘氨酸治疗脑缺血及干细胞治疗提供重要依据。