乙醛脱氢酶2调控IKK/IκB/NF-κB信号通路在心肌梗死发生中的作用

乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因单核苷酸多态（SNPs）在东亚黄种人中广泛存在，近期本课题组和日韩研究均证实，ALDH2突变基因是心肌梗死（MI）发生的独立危险因素。但目前该基因突变影响MI发生的机制尚未充分阐明。我们的前期研究和国内外研究提示，该基因影响MI发生的机制可能与炎症有关，其分子生物学机制可能是各种基因型表达的不同活性ALDH2作用于IKK/IκB/NF-κB信号通路进而影响了炎症。故我们拟运用分子和细胞生物学技术，探讨在不同干扰条件下（突变和野生型ALDH2基因高表达、ALDH2特异抑制剂和激活剂、IKK抑制剂等），巨噬细胞和apoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型的ALDH2活性、炎症、IKK信号通路各指标变化，阐明不同活性ALDH2对炎症及IKK/IκB/NF-κB信号通路的影响。基于我国汉族该基因30%-50%的高突变率，本研究将为我国MI防治新策略的制订提供更多科学理论依据。

完成情况：较好的完成了研究目标，发表1篇标注本项目编号的SCI论文，2篇论文在投稿过程中，参加国际、国内会议交流，获教育部科技进步一等奖1项。.背景：冠心病（CAD），尤其是其主要临床亚型急性心肌梗死（AMI），已成为世界范围内主要的疾病负担与重要死因。目前观点认为，炎症反应、血管内皮功能障碍及脂质沉积三大因素导致冠脉粥样硬化斑块发生进而发展成易损斑块，易损斑块破裂或糜烂并发血栓形成，从而发生AMI。乙醛脱氢酶2（ALDH2）主要位于细胞线粒体内，该酶基因的重要功能性点突变Glu504Lys广泛存在于中日韩等东亚黄种人中（30%-50%），ALDH2突变后活性较野生型显著降低。日韩及本课题组早期临床研究提示，ALDH2 Glu504Lys突变是CAD的独立遗传危险因素。2012年的一项全基因组关联分析研究证实，ALDH2 Glu504Lys基因多态是CAD的一个重要易感基因位点。但ALDH2影响CAD或AMI的机制尚未阐明。.目的：探讨ALDH2是否影响炎症、动脉粥样硬化斑块稳定性及其可能信号通路机制。.研究内容：通过动物和细胞实验，探讨了在ALDH2基因高表达、ALDH2基因沉默等条件下，内皮细胞和apoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型的ALDH2活性、炎症、信号通路各指标变化。在信号通路研究中结合文献调整并丰富了内容。.主要结果：动脉粥样硬化斑块动物模型实验发现，改变ALDH2基因表达可通过影响斑块内炎症水平导致斑块稳定性改变；细胞实验则发现，ALDH2是通过调节MAPK系统及核转录因子AP-1和NF-kB信号通路影响炎症水平。.研究结论及意义：ALDH2 Glu504Lys基因功能性突变可通过MAPK系统及核转录因子AP-1和NF-kB信号通路进而影响炎症及动脉粥样硬化斑块稳定性。基于汉族人群ALDH2的高突变率，上述研究有助于为促进我国CAD、尤其是AMI的个体化治疗以及防治新策略制定提供理论依据。