基于构效关系的神经降压素受体1拮抗剂优化

GPCR (G protein-coupled receptor) is a kind of trans-membrane protein, playing an important role in cell communication and signal transduction, as well as occupy an irreplaceable role in targeted drug designing. The hardness in expression and crystallization of GPCR protein in recombination cell system hindered the development and optimization of lead compound targeted to GPCR based on the receptor structures. Aim to build up a model of structure-property-activity relationship, we propose to integrate the data of affinity, effect of antagonist, properties of derivative group and core scaffold, with distribution of pharmacophores around receptor cavity together. By using pharmacochemistry, cell assay and computer aided drug design, we focus on the the derivation and modification of antagonist to Neurotensin Receptor 1, whose structure was published with a peptide agonist bound last year. We hope the conclusion might be a useful reference to drug discovery of other GPCR targets.

G蛋白偶联受体（GPCR）是一类跨膜蛋白，负责调控细胞的信号跨膜传导，有着非常重要的生理功能和研究意义，也是目前最热的药物研究靶标。但是由于在表达纯化及结晶方面的困难，GPCR的晶体结构很难得到，从而制约了基于受体结构的先导化合物优化。本课题将以结构已知的神经降压素受体蛋白1（NTR1）作为研究对象，以药物化学、细胞生物学、计算机辅助药物设计为手段，基于小分子拮抗剂的亲和性、对下游信号水平的调控、核心骨架及衍生基团的物化属性和NTR1靶点结构四者建立构效关系模型，并以此为手段指导靶向NTR1的先导化合物分子的衍生与优化。

G蛋白偶联受体（GPCR）是一类跨膜蛋白，负责调控细胞的信号跨膜传导，有着非常重要的生理功能和研究意义，也是目前最热的药物研究靶标。但是由于在表达纯化及结晶方面的困难，GPCR的晶体结构很难得到，从而制约了基于受体结构的先导化合物优化。本课题将以结构已知的神经降压素受体蛋白1（NTR1）作为研究对象，以药物化学、细胞生物学、计算机辅助药物设计为手段，基于小分子拮抗剂的亲和性、对下游信号水平的调控、核心骨架及衍生基团的物化属性和NTR1靶点结构四者建立构效关系模型，并以此为手段指导靶向NTR1的先导化合物分子的衍生与优化。.通过研究课题组发现了靶向结合NTR1受体的1个全新结构拮抗剂，和1个全新结构激动剂，能够通过新发现的这2个小分子正反双向调节NTR1下游信号通道的信号分子水平，为后续基于跨膜柔性GPCR受体结构发现配体以及药物先导化合物探索出一套方法体系，相关工作已发表论文4篇，申请专利3项。