新型组蛋白水解酶JMJD5参与化学致癌物MNNG诱导DNA损伤反应基因的转录调控

化学致癌物MNNG造成DNA损伤可引起细胞周期停滞、DNA修复及细胞凋亡等一系列细胞反应。本实验室长期研究证明，MNNG可同时引起碱基损伤部位（定标性）和非损伤部位（非定标性）的突变，进而导致复杂而广泛的损伤反应。已知特定的"组蛋白修饰密码"在DNA损伤反应中扮演重要角色。但是，目前组蛋白表观遗传修饰对DNA损伤反应效应基因的调控作用及其机制所知甚少。最近，我们首次发现JmjC域相关蛋白JMJD5是一种新型的甲基依赖型组蛋白水解酶，并发现JMJD5通过组蛋白水解作用参与了MNNG引起的DNA损伤反应及对相关基因的转录调控。本项目旨在进一步分析JMJD5水解作用依赖的"组蛋白修饰密码组合"，确定MNNG作用后JMJD5改变组蛋白密码所调控的DNA损伤反应基因及其转录调控机制，为阐明化学致癌物经表观遗传修饰机制在致突变致癌过程中的作用和干预提供新的思路和依据。

N-亚硝基化合物（NOC）是一类在环境中普遍存在的强致癌物，与人体多种器官癌症的发生相关。N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）常作为典型的模式化学诱变剂和致癌剂用于研究NOC的致癌机制。本项目的研究结果表明：JMJD5作为组蛋白水解酶参与了化学致癌物MNNG引起的DNA损伤反应，其水解作用可能依赖于“H3K9甲基化和H3S10磷酸化”的“组蛋白修饰密码组合”；JMJD5进而参与了MNNG 引起人类DNA错配修复相关基因的表达调控，该家族基因在细胞的恶性变过程中可能扮演重要角色；对JMJD5的相互作用蛋白分析发现多个重要分子，其中JMJD5可与重要抑癌蛋白p53相互作用，并作为p53的负调控因子调节下游靶基因表达，进而参与DNA损伤反应的调节；进一步对JMJD5结构特点的解析发现其N端具有重要功能，可被Importin及 transportin-1核转运系统识别介导核定位，并能与p53的DNA结合结构域（DBD结构域）相互作用，抑制p53的转录活性。本研究为阐明JMJD5在化学致癌过程中的作用提供了重要基础，并为最终明确细胞恶性转化、甚至癌变的发病机制及寻找可能干预手段提供了新的思路和依据。