BRMS1招募LSD1抑制乳腺癌的转移及其分子机制研究

BRMS1(Breast cancer Metastasis Suppressor 1) has been shown to be a metastasis suppressor for breast carcinoma, melanoma, ovarian carcinoma, and non-small cell lung carcinoma. Although it has been clearly demonstrated that BRMS1 suppresses metastasis, the mechanism of BRMS1 suppressing metastasis is not clear. In our previous study, we found BRMS1 could interact with LSD1, which was the histone Lysine-specific demethylase. Furthermore, transwell assays shown that the role of LSD1 in tumor metastasis was consistented with BRMS1. Therefore, to determine if BRMS1 recruits LSD1 to their target genes in order to surpress metastasis, need to be further studied. Based on the above-mentioned researchs, we will analyze the genome-wide transcriptional targets of the BRMS1/LSD1 complexes using ChIP-on-chip approach. These target genes will be further validated. Futhermore, we will study the mechanism of BRMS1/LSD1 complex supressing metastasis at cellular, animal and human tissue specimens levels, and provide a new target for diagnosis and treatment of tumor metastasis.

BRMS1全称乳腺癌转移抑制因子1，现已有研究表明BRMS1不仅可以抑制乳腺癌细胞的转移，还可以抑制恶性黑素瘤，卵巢癌和非小细胞肺癌的转移。但是迄今为止BRMS1抑制肿瘤转移的分子作用机制并不十分明确。我们的前期研究结果表明，在体内BRMS1可以结合LSD1这个组蛋白去甲基化酶，同时转移小室实验结果表明LSD1在乳腺癌转移中的作用与BRMS1非常相似，二者存在功能上的相关性。因此，BRMS1和LSD1形成的复合物是否通过表观遗传调控从而在癌症转移过程中发挥作用，有待于进一步的研究。本研究拟在前期研究的基础上，通过ChIP-on-chip的方法寻找BRMS1/LSD1复合物可能共同调控的靶基因，对靶基因验证确定后，在乳腺癌细胞系、小鼠模型和人乳腺癌病理标本中验证BRMS1/LSD1复合物在乳腺癌转移中的作用及其分子作用机制。为肿瘤转移的诊断和治疗提供新的靶点。

BRMS1全称乳腺癌转移抑制因子1，现已有研究表明BRMS1不仅可以抑制乳腺癌细胞的转移，还可以抑制恶性黑素瘤，卵巢癌和非小细胞肺癌的转移。但是迄今为止BRMS1抑制肿瘤转移的分子作用机制并不十分明确。LSD1全称赖氨酸特异性去甲基化酶1，能够催化H3 K4me2和H3 K4me1 多肽去甲基化反应，并广泛调控基因的转录。我们的研究内容主要围绕LSD1进行了三方面的研究，1、SIX3招募LSD1/NuRD(MTA3)复合体促进乳腺癌转移的机制。 2、LSD1结合SIN3A/HDAC 复合物维持乳腺癌对化疗药物的敏感性。3、BRMS1招募LSD1/CoREST复合物抑制乳腺癌的转移及其分子机制研究。我们的研究首次鉴定出了SIX3 的相互作用蛋白LSD1/NuRD(MTA3)，并证明SIX3 与LSD1 和MTA3 有直接相互作用，阐明了三者相互作用的机制。并发现了SIX3 与MTA3 特异性相互作用。并证明了三者同时参与转录抑制调控，发现SIX3 作为转录因子对LSD1/NuRD(MTA3)进行招募，并通过抑制Wnt 通路的信号传导从而抑制乳腺癌细胞的增殖以及转移。首次发现LSD1可以和SIN3A相互作用，证实LSD1和SIN3对维持乳腺癌细胞的存活是必须的，并且在维持上皮稳态和化疗药物敏感性中发挥重要的作用。首次发现内BRMS1可以结合LSD1，发现BRMS1可以和LSD1共同调控靶基因VIM的表达，从而抑制乳腺细胞的转移。为乳腺癌的诊断治疗提供了新的靶点。