机制性DM-PK-PD给药模型和多元线性回归经验模型在华法林抗凝新疆多民族病人中的个体化应用比较

In anticoagulation therapy warfarin maintenance dosing prediction is currently an international hot research topic. Due to the inherent disadvantages of empirical formula which can not explain the causal relationship between the variables and the results, led to a foreign empirical formula can not be simply extrapolated to the Chinese population, and a factor which mechanism been newly discovered can not be involved in the empirical model easily. The purpose of our study is to integrate the in vitro metabolism model of warfarin, and the humoral coagulation network pharmacology model to establish a mechanism based DM-PK-PD model, and to predict warfarin individual dosing. The model uses demographic and genetic factors in patients with which quantitatively reflect national characteristics , and thus has the ability to inter- ethnic extrapolation; new factors inclusion, e.g. drug-drug interaction, by human liver microsomal incubation. We want to further optimize the mechanism of the model , incorporating factors CYP4F2 gene polymorphism and amiodarone drug interaction factors, and then uses of ethnic diversity resources in Xinjiang to verify the extrapolation ability, the new factors inclusion ability. Research helps to better learn from foreign experience in drug warfarin, which has valuable guidance for clinical practice vastly different.

利用经验公式预测华法林个体维持剂量是抗凝治疗的难点，也是国内外研究的热点。但是经验公式不能解释变量和结果的内在因果关系，导致国外经验公式不能简单外推至中国人群，也导致新发现的影响因素难以纳入。本项目整合华法林体外代谢模型、凝血网络药理学模型，建立了机制性DM-PK-PD华法林给药预测模型。该模型利用个体的人口统计学和遗传信息定量体现民族特征，进而具有人种间外推能力；利用人肝微粒体温孵等体外试验定量体现药物相互作用等新因素，进而具有新因素纳入能力。机制性模型的理论优势能弥补经验公式的固有缺陷。本课题进一步优化机制性模型，纳入CYP4F2基因多态性因素和胺碘酮药物相互作用因素，然后利用具有广泛多样性的新疆民族资源优势，比较、验证机制性模型的人种间外推能力、新因素纳入能力。研究成果有助于更好地借鉴国外华法林用药经验，持续累积中国人群华法林用药经验，对千差万别的临床实践具有重要的指导意义。

华法林是临床上广泛使用的口服抗凝药，其治疗窗窄、个体差异大，故常常需进行个体化治疗。当前，华法林个体化治疗依赖基于多元线性回归模型的经验公式，然而经验公式不具有人群外推性，国外经验公式不能简单外推至中国人。与之相比，本课题组前期发表的机制性华法林DM-PK-PD给药预测模型具有人群外推能力与新因素纳入能力，有助于解决经验公式的固有缺陷，以更好地指导中国人的华法林个体化用药，然而该模型在临床应用前仍需验证与优化。本项目中，我们建立了一系列生物分析方法以获取模型逐级校准所必需的中间浓度信息，开展了临床试验以验证模型的预测准确性、人种间外推能力和新因素纳入能力，探究了维生素 K-环氧化物循环运行状态与凝血活性之间的关系，对模型预测效能评估结果进行了深入分析并提出了模型改进的方向。本项目还从临床药理学角度出发，通过对比华法林与新型口服抗凝药，提出了“剂量可调节空间”概念。通过上述研究，本项目首次发现房颤患者血浆的凝血活性与其 VK1O-VK1 浓度比值呈现显著的负相关关系，揭示了维生素 K-环氧化物循环环节在华法林药效动力学研究和华法林PK-PD模型构建中的重要作用。本研究的具体成果将有助于加深定量药理学对华法林体内药动和药效过程的认识，为将来建立完善的、适用于中国人群的华法林个体化治疗方案奠定了基础。在该项目的资助下，已发表 SCI 论文1篇、中文期刊论文6篇，4名硕士研究生获得了系统的科学训练。