E2F1-RBBP4反馈回路推动非酒精性脂肪性肝病相关肝癌进展的机制研究

To date, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) makes a large contribution to hepatocellular carcinoma(HCC) burden. Previously, we have established the mouse model of NAFLD-HCC, and found Retinoblastoma binding protein 4(RBBP4) dysregulation is the main factor for liver carcinogenesis. Here, this study aims to verify that during NAFLD-HCC progression, mutual regulation of E2F1 and RBBP4 is present at the transcriptional level. While through epigenetically modulating the β-catenin program, E2F1-RBBP4 loop maintains and broadens the signal for tumor promotion. Dysregulation of RBBP4 cross-talk between E2F and β-catenin pathway amplifies the positive feedback of transcription responses during NAFLD-HCC progression. This study will help to reveal the molecular regulation pathways of oncogenesis and development of NAFLD, and provide the new targets for preventive and therapeutic intervention.

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已逐渐成为肝细胞肝癌(HCC)的主要病因，但其致病进程中的环节与机制仍不清楚。我们前期已建立脂肪肝相关肝癌(NAFLD-HCC)动物模型，并发现RBBP4是一新型肝癌促癌基因。此课题系统地研究在NAFLD进展至HCC时，E2F1与RBBP4的转录互调控机制，E2F1-RBBP4调控回路对β-catenin通路信号放大的解构。以期阐明RBBP4是HCC中衔接E2F与β-catenin通路的对话节点，E2F1-RBBP4调控回路形成NAFLD-HCC进展中的程序正反馈机制。该研究有助于揭示脂肪肝癌变中的肿瘤发生与发展的新机理路径，为开发与转化针对性的生物标记与治疗提供靶点。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已逐渐成为肝细胞肝癌(HCC)的主要病因，但其致病进程中的环节与机制仍不清楚。通过肝癌患者多队列RBBP4转录本及免疫组化分析，RBBP4在肝癌组织中显著高表达，且RBBP4的高表达与预后直接相关，从临床角度诠释RBBP4是HCC中的关键分子。在体外多种肝癌细胞株中，RBBP4的过表达或敲减干预影响肿瘤细胞学性状，RBBP4抗凋亡、促进细胞的增殖与生长；裸鼠实验亦证明RBBP4是一新型肝癌促癌基因。我们继而建立脂肪肝相关肝癌(NAFLD-HCC)动物模型，发现在病程进展中，脂肪肝关键分子E2F1促进RBBP4的转录表达，RBBP4的高表达与EZH2相互作用并促进β-catenin通路信号的活性。RBBP4的敲减会显著减轻NAFLD-HCC的肿瘤生成与进展。该研究揭示脂肪肝癌变中的肿瘤发生与发展的RBBP4新机理，为开发与转化针对性的生物标记与治疗提供思路。