胰腺星状细胞 PSC 在慢性胰腺炎后T3cDM 发生发展中的作用机制研究

The eventual course of pancreatogenic diabetes (T3cDM) is impacted by a high risk for the development of pancreatic cancer in the majority of patients whose diabetes is a consequence of chronic pancreatitis (CP). The key histopathologic feature of CP is pancreatic fibrosis. Pancreatic stellate cells (PSCs) are now established as key cells in fibrogenesis. Recent studies show that T3cDM develops in the setting of insulin deficiency, pancreatic polypeptide (PP) deficiency and impaired glucagon-like peptide 1(GLP-1) secretion during the course of CP. Our previous study suggested that increased pancreatic stress protein /regenerating protein (PSP/reg) in the repair phase of chronic pancreatitis inhibited PSC activation. While PSP/reg is mitogenic to islet βcells, our data show that PSP/reg inhibited the proliferation of PSCs endorse our view that PSP/reg may have a protective function during the reorganization of the injured pancreas. This is interesting and require for further investigation. Our current study is to establish animal models of T3cDM secondary to CP, evaluate pancreas histology and PSCs activation, determine blood biochemical values including fasting blood glucose, insulin, glucagon, PP and GLP-1, investigate the changes of genome expression profiles, in order to explore the relationship between the exocrine and endocrine of the pancreas and provide new insight into T3cDM.

胰源性糖尿病（T3cDM）主要发病原因是慢性胰腺炎（CP），其胰腺癌发生风险显著增加，但机制不明。CP主要病理特征是胰腺纤维化，胰腺星状细胞（PSC）活化是其关键环节，可能参与T3cDM发生。最新研究表明，CP 过程中胰多肽（PP）缺乏、GLP-1受损、胰岛素减少、胰高糖素相对增多，促进了 T3cDM 发生发展。我们前期研究发现，CP 时胰腺应激蛋白PSP/reg 显著增高，抑制PSC活化，而PSP/reg是胰岛β细胞再生因子，PSP/reg是否通过抑制PSC活化而减轻胰岛纤维化，发挥胰腺自身保护作用，值得进一步探讨。本课题拟建立CP相关性T3cDM大鼠模型，观察CP过程中胰腺炎部位、PSC活化及胰岛纤维化程度，检测PP、GLP-1、胰岛素、胰高血糖素及PSP/reg水平，基因芯片分析T3cDM大鼠基因表达谱的变化，探寻胰腺外分泌功能变化与内分泌之间的联系，为临床防治T3cDM提供新思路。

胰源性糖尿病（T3cDM）主要发病原因是慢性胰腺炎（CP），其胰腺癌发生风险显著增加，但机制不明。探求胰腺内、外分泌功能之间的联系，可能从另一个角度阻断CP持续紊乱的纤维化发展，保护胰腺内、外分泌功能，防止T3cDM的发生发展。. 本课题组与美国加州大学胰腺中心合作，研究结果表明，急性胰腺炎（AP）和CP后新发糖尿病分别为23%(95% CI:16.0-31.0%)和30%(95% CI:27%-33%)；其中，依赖胰岛素的新发糖尿病分别为15%和17%，且发生率均与病程相关。因此，对已确诊的胰腺炎患者，须监测其血糖水平及HbA1c，以早期诊治 T3cDM，提高患者生活质量，预防胰腺癌等远期并发症。同时，本研究通过混合餐测试，评估T3cDM患者胰腺及胃肠道激素的反应情况，为临床进一步诊断及鉴别诊断2型糖尿病（T2DM）及T3cDM提供依据。胰腺星状细胞(PSCs)活化是胰腺纤维化及胰岛内纤维化的关键环节，参与T3cDM的发生。本研究组在动物及细胞水平上探索T3cDM发病机制，观察到CP小鼠胰岛存在明显损伤。PSCs来源的外泌体干预胰岛β细胞，可抑制β细胞增殖，促进凋亡。. 该项目执行期间，项目主持人以第一/通讯作者发表相关SCI论文19篇，CSCD收录论文6篇；国际糖尿病年会、胰腺年会大会交流论文13篇，共计13人次获得国际学术会议大会旅行奖；荣获江苏省医学科技奖（第一完成人）、江苏省新技术引进奖 (第一完成人)，再获国家自然科学基金、江苏省重点研发项目资助。课题组与德国、瑞士、美国等国际一流大学合作，将进一步拓展胰腺炎、胰腺癌与糖尿病的相关研究。