腺花素诱导白血病细胞分化的分子机制

最近，课题组发现一种天然活性小分子化合物腺花素能够抑制白血病细胞增殖,并通过活化JNK、ERK等信号通路，上调C/EBPb，诱导对维甲酸敏感和耐药的急性早幼粒白血病细胞向单核细胞分化。尤其是，腺花素能够延长对维甲酸耐药的急性早幼粒白血病小鼠的生存时间。为进一步探求其分子靶点，我们成功构建了荧光标记的活性腺花素分子探针，并发现该分子与中心体存在共定位。本项目拟在此基础上，进一步构建生物素标记的腺花素，以两种标记的腺花素作为探针，结合蛋白质组学，功能基因组学等方法，发掘腺花素作用的分子靶点，从而揭示腺花素诱导白血病细胞分化的分子机制。同时，本项目将进一步研究腺花素延长白血病小鼠生存时间的效应机制及对原代白血病细胞的生物学效应。这些研究有望阐明腺花素诱导白血病细胞分化的分子机制，获得新的靶点和具有自主知识的白血病细胞诱导分化剂（或先导化合物），对推动白血病发病学和治疗学基础研究具有重要意义。

全反式维甲酸（ATRA）可以诱导急性早幼粒白血病细胞的分化，但是长期应用会导致ATRA耐药。因此，发展新机制的诱导分化剂，对白血病的诱导分化治疗具有重要价值。通过筛选，我们发现，天然活性小分子化合物腺花素能够抑制白血病细胞增殖, 诱导对维甲酸敏感和耐药的急性早幼粒白血病细胞分化。尤其是，腺花素能够延长对维甲酸耐药的急性早幼粒白血病小鼠的生存时间。应用生物素标记的腺花素作为探针，结合蛋白质组学，功能基因组学等方法，我们发现Peroxiredoxin I/II是腺花素的靶标蛋白。腺花素通过结合Peroxiredoxin I/II的Cys172或Cys173，抑制Peroxiredoxin I/II的活性，上调细胞内的H2O2水平，继而活化ERK/ C/EBPb信号通路，最终诱导APL细胞分化。腺花素也可显著减少小鼠白血病起始细胞的数量。这一发现揭示了一条新的白血病细胞诱导分化途径，也为白血病的诱导分化治疗提供了新的靶点。相关工作在nature chemical biology 杂志发表后，受到广泛关注，并被评为2012年中国科技十大进展。这些工作对推动白血病的化学生物学研究也具有重要价值。