转录因子Ikaros在卵巢癌上皮-间质转化过程中的作用及机制研究

Ovarian cancer is one of the most common gynecological malignancy and the leading causes of death from gynecological cancers in women. Understanding the metastatic mechanism is crucial for developing novel treatment strategy for ovarian cancer. Recently, we found that the Ikaros, a key regulator of lymphocyte differentiation, expressed higher in ovarian cancer tissues compared with normal ovarian tissues and significantly associated with the high FIGO Stage and low differentiation state in ovarian serous adenocarcinoma carcinoma. Moreover, we demonstrated that overexpression of Ikaros in ovarian cancer cell lines increased cell migration and invasion by up-regulation of Slug but not Snail1, with a concomitant decrease of E-cadherin and increase of MMP-2. Furthermore, knockdown of Slug inhibited Ikaros-induced cell migration and invasion. These findings presenting a new insight for the metastasis of ovarian cancer cells and further studies on Ikaros-induced Slug up-regulation may provide novel target for inhibiting ovarian cancer metastasis.

卵巢癌的死亡率高居妇科肿瘤之首。其中，肿瘤细胞的高转移率是其预后不良的一个重要原因。深入研究卵巢癌细胞转移的分子机制，对于发现新的肿瘤标志、药物靶点、发展新的抗卵巢癌治疗策略具有重要价值。最近，我们应用组织芯片发现，Ikaros，一种造血系统转录调节因子，在多种卵巢癌组织中高表达，并与浆液性卵巢腺癌的恶性程度和转移正相关，但在正常卵巢组织中不表达或弱表达。进一步，我们发现，Ikaros可通过上调上皮-间质转化因子Slug和MMP2，下调E-cadherin和β-catenin等促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭。本项目拟在此基础上，深入研究Ikaros上调Slug表达的分子机制；探索Ikaros在卵巢癌中过表达的分子机制；并通过制备在卵巢特异表达Ikaros的转基因小鼠明确Ikaros与卵巢癌发生和发展的可能关系。这些研究有望揭示新的卵巢癌转移机制，从而为卵巢癌的抗转移治疗提供新的策略。

Ikaros 是重要的造血转录调控因子。我们的研究发现，Ikaros在原代卵巢癌组织样本中表达升高，过表达Ikaros可促进卵巢癌细胞的转移，而抑制Ikaros则抑制其迁移。我们就Ikaros的调节机制进行了深入研究。CDDO-Me是一种具有抗卵巢癌活性的小分子化合物。有趣的是，CDDO-Me可以显著下调Ikaros蛋白。CDDO-Me是一个多靶点化合物。我们发现Hsp90和Usp7是CDDO-Me 新的抗卵巢癌直接作用靶点。进一步地研究发现，Hsp90可以和Ikaros相互作用，调节Ikaros的蛋白质稳定性，并且这种调控作用是通过E3泛素连接酶CHIP介导的。已知的Ikaros的E3连接酶cerebron并不参与此过程。CHIP通过其Ubox 结构域和Ikaros相互作用。过表达CHIP诱导Ikaros的降解，敲除CHIP则抑制Hsp90抑制剂引起的Ikaros的降解。这一效应在白血病细胞中更为明显。此外，我们还发现去泛素化蛋白酶USP7同样可以和Ikaros相互作用，USP7可以显著抑制雷纳度胺引起的Ikaros的降解。这一结果提示，USP7可能在卵巢癌细胞中通过稳定Ikaros促进细胞的迁移。这些研究为Ikaros的调节提供了新的见解，为靶标调节Ikaros提供了新的手段。也为雷纳度胺在卵巢癌中的应用提供了实验理论依据。