腺花素靶向Peroxiredoxin I/II清除白血病干细胞的机制研究

Leukemia stem cells, which initiate the development of leukemia, have ability to self-renew and differentiate into all the leukemia cells. Some of these cells persist after treatment play the key role in leukemia relapse, metastasis and drug resistance. Therefore, it is of great value to investigate the mechanisms of LSC self-renewal and differentiation for the pathogenesis and therapeutic options of leukemia. Recently, we have reported that adenanthin, a diterpenoid isolated from the leaves of Rabdosia adenantha in Yunnan province, specifically targeted peroxiredoxin I and II to induce differentiation of leukemic cells. Adenanthin also significantly eliminated LSCs and prolonged the survival of leukemic mice. Moreover, our preliminary results also indicated that knockdown of Prx I/II in LSCs significantly inhibited the colony formation and prolonged the survival of leukemic mice correspondingly. Based on these important findings, we want to study the mechanism of the anti-leukemia effect of adenanthin, which targets of Prx I/II to eliminate leukemia stem cells, especially the key role of Prx I/II in leukemia stem cell self-renewal and differentiation. These studies will pave the way for the further investigation on basic research of leukemic pathogenesis and therapeutic study.

白血病干细胞是白血病克隆中具有自我更新和启动白血病发生的细胞，白血病干细胞的持续存在是白血病复发、转移和耐药的根本原因。因此，研究白血病干细胞的自我更新和分化的机制，对白血病的发病机制及治疗策略的研究具有重要价值。本项目组近期报道，一种从腺花香茶菜植物中提取的对映-贝壳杉烷二萜类化合物腺花素，通过特异性靶向过氧化还原酶I/II（Prx I/II）诱导白血病细胞分化，显著减少白血病小鼠体内白血病干细胞的数量，并且延长白血病小鼠的生存时间。同时，预实验结果还提示，在白血病干细胞中敲除Prx I/II能显著抑制其克隆形成并相应延长白血病小鼠的生存期。本项目组将以这些重要的发现为基础，深入研究腺花素靶向Prx I/II清除白血病干细胞而发挥抗白血病效应的机制，尤其是Prx I/II在白血病干细胞的自我更新及分化中的调节作用。研究结果这对推动白血病发病学和治疗学基础研究具有重要意义。

白血病干细胞是白血病克隆中具有自我更新和启动白血病发生的细胞，白血病干细胞的持续存在是白血病复发、转移和耐药的根本原因。因此，研究白血病干细胞的自我更新和分化的机制，对白血病的发病机制及治疗策略的研究具有重要价值。本项目组近期报道，一种从腺花香茶菜植物中提取的对映-贝壳杉烷二萜类化合物腺花素，通过特异性靶向过氧化还原酶I/II（Prx I/II）诱导白血病细胞分化，显著减少白血病小鼠体内白血病干细胞的数量，并且延长白血病小鼠的生存时间（Nat Chem Biol. 2012 Apr 8;8(5):486-93）。在此研究基础上，明确腺花素诱导NB4细胞向单核巨噬细胞分化，腺花素通过抑制Prx I/II蛋白，上调细胞内ROS的水平，通过活化ERK2激酶增强了c-Jun表达继而上调分化相关转录因子C/EBPbeta的表达进而促进分化。我们利用已经合成的荧光素标记的腺花素（POR008）处理白血病细胞，发现荧光素标记的腺花素在细胞内与中心体共定位，为进一步揭示腺花素可能的其他作用靶点，通多二维电泳、质谱发现了近40个可能的靶蛋白，目前还在深入的研究中（结果尚未发表）。同时，通过FACS分选从白血病小鼠获得LSC，通过慢病毒转染技术敲除（Knockdown）Prx I/II基因后，移植入小鼠体内，发现敲除Prx I/II能有效延长APL白血病小鼠的生存期，并具有显著性差异。更有意思的是，SI-PRX I组CD34+, c-kit+, FcγRIII/II+, Gr1int 的细胞比例明显的减少，同时使得分化成熟的粒细胞比例明显增加。同样的现象在SI-PRX II处理组中也可以看出，这表示干扰PRX I/II可以有效的减少APL起始细胞，促进其分化，以上结果提示Prx I/II在白血病干细胞的自我更新及分化中发挥重要的作用（结果尚未发表）。以Prx I作为靶点，发现了一个新的靶向Prx I的小分子化合物H7，H7能抑制Prx I的酶活进而通过活化ROS-Erk1/2-C/EBPβ信号通路促进白血病细胞分化，在APL白血病小鼠体内能够促进白血病细胞分化进而发挥抗白血病的效应（Oncotarget. 2016 Jan 26;7(4):3873-83.）。以上研究结果这对推动白血病发病学和治疗学基础研究具有重要意义。