利用小分子se2研究以SENP1为中心的SUMO化修饰信号转导网络

蛋白质的SUMO化修饰参与了包括了蛋白质的定位、相互作用、基因的转录、DNA复制、信号转导和细胞周期调控等许多重要的细胞生物学过程。SUMO化是一个可逆性的修饰过程，SUMO修饰的逆反应过程是由一组SUMO特异性蛋白酶（SENPs）来完成的。目前已知的哺乳动物SENPs有6种，其中由于SENP1能够通过调节HIF1a，调节雄激素受体转录活性，在肿瘤的发生和发展中起重要作用并作为潜在的治疗靶标而受到广泛重视。我们最近通过虚拟筛选和体内体外的活性检测发现一种活性小分子se2能够有效抑制SENP1的活性。本项目拟应用此小分子发现和鉴定以SENP1为中心的SUMO化修饰靶蛋白，揭示其信号转导网络，并明确此小分子对前列腺癌可能的治疗效应。研究结果将对SENP1的功能信号网络研究具有重要的推进作用，从而提升我国在蛋白质SUMO化修饰研究领域的水平，并有望获得具有自主知识产权的小分子SENP1抑制剂。

蛋白质的SUMO化修饰参与了包括了蛋白质的定位、相互作用、基因的转录、DNA复制、信号转导和细胞周期调控等许多重要的细胞生物学过程。SUMO化是一个可逆性的修饰过程，SUMO修饰的逆反应过程是由一组SUMO特异性蛋白酶（SENPs）来完成的。目前已知的哺乳动物SENPs有6种，其中由于SENP1能够通过调节HIF1，调节雄激素受体转录活性，在前列腺癌的发生和发展中起重要作用。但是由于SUMO化蛋白丰度较低，而SENP1的活性较强，大多数SENP1在前列腺癌中的底物并不清楚。我们通过虚拟筛选和体内体外的活性检测发现小分子SE2能够有效抑制SENP1的活性。以SE2为工具，抑制SENP的活性，从而提高细胞内SUMO化蛋白水平，并结合定量蛋白质组学，我们鉴定了900多个潜在的SUMO化底物。生物信息学分析发现，剪切体蛋白得到明显富集。我们证实，HSP1A1，HSPA2及USP39等是新的SUMO化底物。其中，我们进一步明确了USP39的SUMO化位点。SUMO位点突变的USP39可促进前列腺癌细胞的增殖。这些SUMO化底物蛋白的发现将进一步拓展我们对蛋白质功能的了解，揭示SENP在前列腺癌中的致病机制，从而为前列腺癌的治疗提供新的靶标。