雌激素-一氧化氮通路在抑郁症发病中的作用机制

Activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis is a crucial mechanism for the etiology of depression. Estrogen may affect the HPA activity not only by its classical nuclear receptor transcriptional factor pathway to stimulate the expression of corticotrophin-releasing hormone (CRH) gene, but also by its acting via its membrane receptors to stimulate kinases in the CRH cell cytoplasm which induces downstream signal cascade reactions that finally modify the HPA activity. NO is proposed to get involved in the latter pathway, but the nature of estrogen-NO pathway and its cross talk with the classical estrogen nuclear receptor transcriptional factor pathway in the pathogenesis of depression remain to be elucidated. We will study 1) the acute stress and the chronic unpredicted stress rat models, 2) postmortem brain material of depressive patients, and 3) hypothalamic brain slices, with methods including immunocytochemistry, molecular biology and pharmacology, to investigate the estrogen-NO pathway regulation on the activities of the HPA axis, and its cross talk with the classical nuclear receptor transcriptional factor pathway of estrogen, that participate in the pathogenesis and the sex differences of depression.

雌激素和一氧化氮（NO）对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性的调节在抑郁症发病机制中扮演了重要角色。雌激素不仅通过经典的核转录因子途径促进下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）活性，而且可以通过雌激素膜受体而激活胞浆内重要的激酶引发下游信号级联反应，影响HPA轴活性。NO是后一条调节通路中的关键分子。雌激素-NO通路及其和雌激素经典核转录因子途径之间的对话调节（cross talk）参与抑郁症的发病机理尚待阐明。我们将在1)大鼠急性、慢性应激反应模型，2）抑郁症患者前额叶皮层、下丘脑、脑脊液标本，3)大鼠下丘脑脑片，采用形态学、分子生物学、药理学等方法研究雌激素-NO通路对CRH、血管加压素、催产素等神经肽活性和动物抑郁相关行为的影响以及在抑郁症脑中的变化特征。揭示雌激素通过不同模式调节HPA轴活性参与抑郁症发病和性别差异机制。为纠正应激损伤、减缓情绪障碍提供有效的药物作用靶点。

下丘脑室旁核（PVN）内促肾上腺皮质激素释放素（CRH）神经元活性亢进所导致的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度激活是抑郁症临床症候群发生的重要机制。雌激素不仅可以通过经典的核转录因子途径激活CRH活性，也可能通过非经典的膜受体通路激活胞浆内信号传导，调控CRH等神经肽活性进而参与抑郁症发病机制。一氧化氮（NO）是雌激素膜受体调节通路中的关键分子。.我们在重性抑郁障碍（MDD）患者研究了外周血浆NO、脑内NO合酶（NOS）系统变化特征；在慢性不可预知性应激（CUS）大鼠（抑郁症模型）检测了血浆 NO 和皮质酮、下丘脑NOS系统、性甾体化合物等参数以及PVN内NOS1表达及其与CRH、AVP、OXT的共定位。发现CUS大鼠和MDD患者NOS-NO系统变化的高度相似性；观察到抑郁症患者的背外侧前额叶和前扣带回内NOS-1-3表达和脑脊液内NO含量的变化特征，以及血浆NO水平显著升高可能是忧郁型MDD的特征性生物学标记。我们还发现了人类应激反应、抑郁症中性别差异以及参与雌二醇与睾酮转化的芳香化酶在抑郁症中扮演的角色。上述研究共发表标注基金支持SCI论文七篇。.在内源性表达CRH、OXT、AVP和NOS1-3的SK-N-SH人类成神经瘤细胞系，我们采用与大分子牛血清白蛋白（BSA）结合的因而只能与雌激素膜受体结合的E2-BSA化合物作为研究工具，并与E2进行对比，研究了雌激素—NO通路对于CRH、AVP和OXT表达调控机制。发现E2-BSA处理30min后细胞内NO水平和细胞培养液中CRH分泌水平显著上升，24h后CRH和NOS1的mRNA水平显著上升。我们又分别采用NO供体SNP和NOS1特异性拮抗剂7-Ni，以及雌激素膜受体下游通路MAPK、PI3K特异性阻断剂PD98059和LY294002，发现雌激素膜受体通路亦能上调CRH表达。研究论文准备中。.我们的系列研究揭示了雌激素—NO膜受体通路与雌激素经典核受体通路配合激活HPA轴参与应激反应和抑郁症发病机制，为纠正应激损伤、减缓情绪障碍提供了有效药物作用靶点。