γ-氨基丁酸能与谷氨酸能神经系统调节失衡与抑郁症

抑郁症征候群的神经生物学最后通路是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性过度增高。下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元是HPA轴活性的中枢性驱动因子。氨基酸能神经递质谷氨酸（Glu）与γ-氨基丁酸（GABA）在HPA轴功能整合中起重要调节作用，但是在抑郁症发病机制中的作用尚未阐明。本课题将从以下三方面进行研究：1）抑郁症患者下丘脑内GABA能与Glu能突触传递相关分子表达及其与CRH神经元的共存和活性相关分析；2）生前和死亡后抑郁症患者血浆和脑脊液内GABA、Glu和CRH含量相关分析，以及与下丘脑内上述分子表达之间、患者心理学特征之间的关联；3）在细胞水平应用分子生物学、药理学技术阐明Glu和GABA对CRH活性调控机制。本研究将阐明"氨基酸能神经递质系统调节失衡通过活化HPA轴参与抑郁症发病机制"，为临床诊断与治疗抑郁症提供新生物学线索。

本项目顺利完成了研究计划，揭示了抑郁症患者下丘脑室旁核（PVN）、前额叶中GABA能与谷氨酸（Glu）能神经支配特征及其对下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴活性的调节，阐明了抑郁症患者体液标本内GABA、Glu等氨基酸活性物质的变化特征及其生物学指标作用。此外，我们在应激反应（抑郁症）动物模型研究了上述参数特征，并和人体参数进行对比，为进一步应用动物模型进行抑郁症发病机制的研究奠定了基础。主要发现发表在Front Neuroendocri、Cereb Cortex、Analytica Chimica Acta、Neuroscientist (2篇)、J Affect Disord (2篇) 等专业期刊以及在Handbook of Clinical Neurology. Vol.105、Vitamins and Hormones. Vol 81等专业著作中，共计SCI论文9篇，累计影响因子41.754。多篇论文仍在投稿中。.1、对于人脑样本的研究：.采用免疫细胞化学和核团立体定量图像分析技术发现抑郁症患者下丘脑PVN内GABA能支配降低，在重型抑郁障碍（MDD）患者更为显著，GABA能支配的下降伴随着CRH神经元活性显著增加。在前额叶发现GABA、GLU能活性降低。结果显示MDD患者PVN中GABA能神经支配减弱是导致HPA轴活性亢进的重要机制，为对MDD患者使用GABA能激动剂进行抗抑郁治疗提供了重要科学依据。.2、对于生活中患者样本的研究：.建立了可靠的定量分析血浆和脑脊液（CSF）内氨基酸水平的高效液相色谱—荧光检测方法，发现在健康对照组男性血浆Glu水平显著高于女性，MDD患者血浆GABA、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）水平显著低于健康对照组。抗抑郁治疗前后MDD患者的血浆氨基酸类神经活性物质水平无显著改变，这些物质在血浆和CSF内的含量缺乏显著相关性。结果显示MDD患者血浆氨基酸类神经活性物质水平显著降低可能是一项特征性生物学指标。.3、对于急、慢性应激动物模型的研究：.建立急性和慢性不可预知性应激雌、雄大鼠模型。采用Q-PCR检测下丘脑中GLU、GABA能通路相关蛋白、应激反应相关蛋白和胶质细胞标记物的mRNA表达，发现应激引起GLU和GABA能通路相关分子表达改变和胶质细胞活性变化的关联，这些变化具有性别差异。