吸烟对SOCS1/TLR4介导肺泡上皮细胞先天性免疫的影响及相关治疗研究

Our previous sutdy suggests that TOLL-like receptor 4 (TLR4, TOLL-like receptors4) can distinguish the substances from lung epithelial cell injury by smoking and trigger innate immunity. Excessive innate immunity results chronic airway inflammation. Inhibit innate immunnity induced by TLR4 is one of the important way to prevent COPD .But there is no effective interventions. SOCS1 is a endogenous negative regulated molecule to TLR4 pathway. There isn't enough negative regulation to innate immunity so that cascade inflammation exist in COPD patients . However it is unkown about the effect and mechanism about smoke on SOCS1/TLR4 pathways .Few study pay attention about the problem.We want to investigate the effect about smoking on SOCS1/TLR4 pathway mediated alveolar epithelial cells innate immunity vivo and in vitro.And we will explore if it is valuable to regulate SOCS1/TLR4 in order to suppress the excessive innate immunity of COPD.Thus avoiding "autoimmune response " and lung damage caused by smoking .Perhaps it will provide an innovative treatment to COPD patients .

本课题组前期研究提示TOLL样受体4（TLR4，TOLL-like receptors4 ）可识别吸烟损伤肺上皮细胞后释放的物质启动先天性免疫，过强的先天性免疫会导致慢性气道炎症。干预TLR4介导的先天性免疫是防治COPD的主要途径之一，但目前缺乏有效的干预方法 。SOCS1是TLR4通路内源性的负反馈调节分子, COPD患者过度的炎症提示先天性免疫负调控的不足;但是吸烟对SOCS1/TLR4调控通路是否存在影响，影响的机制又是如何的呢？目前国内外对此还缺乏深入研究；本项目拟从体内、外观察吸烟对SOCS1/TLR4通路介导肺泡上皮细胞先天性免疫的影响，并探讨调控SOCS1/TLR4通路抑制COPD过强先天性免疫反应强度的可能性；通过该项目实施有望避免吸烟造成的"自身免疫"和肺部损伤，为COPD患者治疗提供新的治疗途径。

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一种进行性不可逆性肺功能下降的慢性气道炎症疾病，以粘液过度分泌和气流受限为特征，已经造成了严重的社会和经济负担。吸烟是COPD发病的主要危险因素，本课题主要研究目的是探究香烟诱导COPD患者气道持续炎症反应的机制，以期在早期干预COPD的进展，最终应用于临床，为治疗COPD提供新的靶点。.细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1）是体内炎症反应的主要负性调控蛋白，而白三烯LTB4是COPD发病的主要炎症因子，LTB4与其受体BLT1结合引起SOCS1的mRNA降解。为了探究SOCS1/LTB4/BLT1通路与COPD炎症及疾病进展关系，我们做了以下研究。.在第一部分，我们收集了肺组织与肺泡灌洗液临床样本，分别从转录和蛋白水平去研究SOCS1的表达情况,以及SOCS1与LTB4的水平及肺生理指标FEV1/Pred间的相互关系。在第二部分，我们主要进行了体外实验，制备香烟烟雾提取液，模拟COPD患者吸烟造成的气道上皮细胞及肺泡巨噬细胞的烟雾暴露，同时用BLT1拮抗剂U-75302，从转录水平研究SOCS1表达与LTB4的关系以及在炎症反应的作用。.第一部分的研究结果显示：我们获取支气管粘膜标本（15例COPD患者以及12例非COPD患者）和肺泡灌洗液标本（20例COPD患者以及20例非COPD患者），在COPD患者肺组织以及肺泡巨噬细胞SOCS1表达降低；同时炎症因子的水平也较对照组增加；SOCS1 mRNA与IL-8、TNF-α、LTB4水平之间存在显著的负相关，与肺功能FEV1%Pred存在显著的正相关。在第二部分体外实验中，我们发现单独的CSE刺激能引起小鼠巨噬细胞SOCS1表达降低，而细胞上清的炎症因子水平升高而BLT1拮抗剂U-75302可以修复SOCS1的表达降低，并且抑制炎症因子的释放。 .综上所述，我们的研究表明COPD慢性炎症与SOCS1的表达降低有关，长期香烟暴露会使SOCS1表达降低与LTB4的累积，这些均与COPD的气道炎症与肺气肿有关。所以BLT1的拮抗剂可能成为控制COPD气道炎症的治疗新靶点。