VEGF介导肺泡上皮细胞凋亡在吸烟诱导肺气肿发生过程中的作用和机制研究

肺泡结构破坏致肺气肿形成是COPD患者进行性气流受限和高致残率的主要决定性因素，炎症损伤、氧化应激和蛋白酶失衡等机制并不能完全解释COPD肺气肿的形成。目前研究表明肺泡细胞凋亡可以作为肺泡壁结构破坏的始动环节，参与肺气肿的发生。我们的前期实验发现VEGF水平与肺泡上皮细胞凋亡、肺气肿形成之间具有相关性，且VEGF水平降低是香烟烟雾直接作用于肺泡上皮细胞的结果，VEGF与肺泡上皮细胞凋亡关系密切。结合相关文献报道，我们推测VEGF介导肺泡上皮细胞凋亡是吸烟所致肺气肿的发生机制之一。本项目在前期实验基础上，拟进一步明确VEGF介导肺泡上皮细胞凋亡在COPD肺气肿形成中的作用，探讨香烟烟雾与VEGF介导肺泡细胞凋亡之间的相互关系、VEGF介导肺泡上皮细胞凋亡分子机制、VEGF介导肺泡细胞凋亡与香烟诱导的氧化应激/炎症反应过程之间的相互关系。其结果将为COPD肺气肿发生机制及治疗提供全新观点。

肺泡结构破坏致肺气肿形成是COPD 患者进行性气流受限和高致残率的主要决定性因素，炎症损伤、氧化应激和蛋白酶失衡等机制并不能完全解释COPD 肺气肿的形成。目前研究表明肺泡细胞凋亡可以作为肺泡壁结构破坏的始动环节，参与肺气肿的发生。本研究拟在前期实验基础上，进一步明确VEGF介导肺泡上皮细胞凋亡在COPD肺气肿形成中的作用，探讨香烟烟雾与VEGF介导肺泡细胞凋亡之间的相互关系及分子机制。研究结果显示：吸烟致肺气肿形成过程中，小鼠肺泡灌洗液中VEGF水平降低，且VEGF水平与肺泡上皮细胞凋亡、肺泡结构破坏和肺功能指标密切相关；阻断VEGF/KDR信号途径可以促进CSE诱导的肺泡上皮细胞凋亡；VEGF/KDR、氧化应激和炎症信号（p38/ERK）途径均参与了CSE诱导肺泡上皮细胞凋亡的过程，在此过程中，p38信号分子与VEGF/KDR信号通路之间存在一定的相互影响。这些结果证实，VEGF/KDR途径参与了肺泡上皮细胞的凋亡过程，香烟烟雾所致的VEGF水平的变化参与了肺泡上皮细胞凋亡和肺气肿的形成过程；在吸烟诱导肺泡上皮细胞凋亡过程中，VEGF/kDR途径与炎症反应途径存在相互影响。