基于铁调素过表达小鼠模型研究“铁蓄积”对绝经后妇女骨质疏松骨代谢的影响

Osteoporosis is the disease that endangers the health of women in peri-menopausal and post-menopausal period seriously.Recently many studies have reported there exsits close relationship between iron overload and osteoporosis. In our previous experiments , we found that obvious iron deposites on the fracture part and elevated serum ferritin in postmenopausal women who are hip-fractured. In vivo and.vitro experiment also showed close relationship between iron metabolism and osteal metabolism.. Hepcidin was found to be the key modulator of iron metabolism in 2001. This study uses two kinds of mice as experimental model , one of which the expression of hepcidin is undercontrolled and limited to hepatocyte and the other is injected in adeno-associated virus of inducing hepcidin of high level. The study will mainly investigate the index of bone tissue (including BMD, BMC and osteal mechanical property), the indicators of iron metabolism（serum free iron content, ferritin , hepcidin ,et al）, and index related to bone formation and resorption (such as calcium,phosphorus, osteocalcin, osteoprotegerin, RANKL, Oxidative Stress index). Therefore , this study will focus on observing the changes of bone metabolism in the conditions of hepcidin normal expression and overexpression , and further investigate the role of hepcidin in bone metabolic homeostasis, thus enrich the concept of the prevention and treatment of osteoporosis.

骨质疏松症是严重危害围绝经期及绝经后妇女健康的疾病之一。近几年许多文献报道：铁蓄积与骨质疏松之间存在密切联系。我们前期研究发现：临床上绝经后女性骨质疏松髋部骨折患者骨折部位存在铁蓄积且体内铁蛋白含量明显升高；动物及细胞实验均提示铁代谢与骨代谢之间存在密切联系。. 铁调素是2001年新发现的机体铁代谢主要调控者。本研究利用肝细胞条件性铁调素基因过表达小鼠及尾静脉注射铁调素腺相关病毒（AAV）小鼠为实验平台，通过对去势小鼠骨组织指标（骨密度、骨矿物含量、骨力学性能）、铁代谢指标（铁离子、转铁蛋白、铁调素、膜转铁蛋白等）和血清中成骨及破骨相关指标（钙、磷、骨钙素、骨保护素、RANKL表达、氧化应激相关指标等）检测，分析在铁调素正常及过表达条件下小鼠骨代谢指标变化情况，探讨铁调素在骨代谢中作用，希望能够为今后围绝经期及绝经后妇女骨质疏松症的防治提供新的研究思路。

随着我国人口老龄化社会的到来，老年性疾病，特别骨质疏松症的发病率也在同步增长。目前我国骨质疏松症患者约9000万人，其中绝大多数为围绝经期及绝经后女性。预计到 2050年将激增至2亿多人，约占我国人口的13%。目前传统的对于“骨质疏松症”的防治主要集中在钙剂及活性维生素D的补充、成骨细胞促进及破骨细胞抑制等方面展开；近几年尤其去年以来，“铁代谢”与“骨代谢异常”的研究开始逐渐引起广大学者的关注，该领域研究的深入对于拓展骨质疏松症的研究、防治和治疗将可能产生显著的变革性影响。近几年许多文献报道：铁蓄积与骨质疏松之间存在密切联系。. 铁调素是2001年新发现的机体铁代谢主要调控者。本研究利用肝细胞条件性铁调素基因过表达小鼠及其原代成骨为实验平台，分别在动物及细胞层面进行实验研究， 通过对小鼠骨组织指标（骨密度、骨矿物含量、骨力学性能、股骨远端micro-CT扫描）、铁代谢指标（铁离子、转铁蛋 白、铁调素、膜转铁蛋白等）和血清中成骨及破骨相关指标（血清铁蛋白，骨铁普鲁士蓝染色、血清成骨指标P1NP、血清破骨指标CTX、骨组织成骨基因：Runx2、Sp7、Bglap、破骨基因：ctk、mmp9、ptk2b、trap、ctsk表达、氧化应激相关指标等）检测，分析在铁调素正常及过表达条件下小鼠骨代谢指标变化情况。. 我们的研究发现：1、铁调素对于促进I型骨质疏松模型小鼠的骨量恢复有一定效果；2、在含铁环境中，原代成骨细胞成骨生物学活性抑制、骨相关基因的表达降低，原因可能与ROS增加、Wnt通路改变相关；DFO干预可有效抑制ROS增加，恢复原代成骨细胞相关指标。. 绝经后骨质疏松症给患者及社会造成了严重危害和沉重负担。越来越多的研究指向铁蓄积状态是绝经后骨质疏松症的独立危险因素。传统治疗方法对这种“I型铁蓄积骨质疏松症”效果欠佳，铁调素有望成为临床上“I型铁蓄积骨质疏松症”补充治疗手段，提高患者的骨量，改善治疗效果。铁调素对“I型铁蓄积骨质疏松症”干预及机制的研究具有一定的创新意义和潜在的临床价值。