基于静电复合原理和Bcl-2蛋白抑制作用的抗肿瘤多功能纳米载体的构建与评价

The aim of this study is to design and formulate novel intravenous PLGA multifunctional nanocarriers (MNCs) using anionic Bcl-2 inhibitor (e.g. heparin sodium) to enhance the encapsulation efficiency and loading of cationic drug by electrostatic interaction. The MNCs combines the two functions of drug delivering and promoting tumor cell apoptosis. A complete series of investigations would be conducted to evaluate in-vitro and in-vivo characteristics of the prepared MNCs, including pharmaceutical properties, pharmacokinetics, tissue distribution, and anti-tumor activity. To investigate the MDR (multidrug resistance) reversal effect and clarify the possible mechanism of MNCs, the studies on cytotoxicity, cellular uptake and uptake mechanism will be conducted. The MNCs are anticipated to be uptaken into the resistant cancer cells by endocytosis pathway which avoid the efflux induced by transporters and overcome the MDR. The simultaneous encapsulation of the anti-tumor drug and Bcl-2 inhibitor into MNCs would obtain synergetic anti-tumor activity and reversion of MDR.

针对阳离子型抗肿瘤药物纳米制剂存在包封率和载药量较低的问题，本课题拟将阴离子型Bcl-2蛋白抑制剂（如肝素钠）引入PLGA纳米载体中，基于静电复合原理设计一种多功能纳米载体（MNCs）。该多功能纳米载体用于静脉注射给药，兼具纳米载体在抗肿瘤药物传递中的优势和Bcl-2抑制剂能促进肿瘤细胞凋亡的特点，产生协同作用，使抗肿瘤药物充分发挥药效，将有望解决化疗中常见的肿瘤多药耐药性问题。MNCs的制备过程拟采用自组装技术结合纳米沉淀法，将阴离子型Bcl-2抑制剂与阳离子型抗肿瘤药物形成的静电复合物载入PLGA中，制得具有高包封率和高载药量特征的MNCs，对其制剂学、药物动力学、组织分布、细胞毒性及药效学特征进行考察。通过对IC50、耐药指数RI及逆转耐药因子RF的比较，评价MNCs克服肿瘤多药耐药性的能力；通过细胞摄取和摄取机制研究，深入阐明其克服肿瘤多药耐药性的机制。

本课题将阴离子型Bcl-2蛋白抑制剂引入PLGA纳米载体中，基于静电复合原理设计了一种多功能纳米载体。该多功能纳米载体兼具纳米载体在抗肿瘤药物传递中的优势和Bcl-2蛋白抑制剂能促进肿瘤细胞凋亡的特点，产生协同作用，使抗肿瘤药物充分发挥药效。本课题对这种纳米载体的制剂学、药物动力学、组织分布、细胞毒性等体内外特征进行了详细考察，通过对IC50、耐药指数RI及逆转耐药因子RF的比较，评价了该纳米载体克服肿瘤多药耐药性的能力；通过细胞摄取和摄取机制研究，深入阐明了其克服肿瘤多药耐药性的具体机制。