CLU基因多态性对迟发型阿尔茨海默病人脑情景记忆环路调控的MRI研究

Late-onset Alzheimer's disease (LOAD) is the most common form of dementia. The earliest cognitive function deficiency of Alzheimer’s　disease is episodic　memory impairment. LOAD is also characteristic of high heritability and complex genetic behavior.　APOE4 has been previously considered as the unique risk gene associated with LOAD. However, in recent years, CLU gene polymorphism has been confirmed to be associated with LOAD. It is not clear that how CLU influences the neural mechanism of the episodic memory circuit. Thus, we will investigate that how CLU polymorphism, regressed as APOE genotype, influences brain structure and function of the episodic memory circuit in Chinese Han LOAD as well as age-and gender-matched healthy elderly individuals, based on our previous findings of the effect of CLU polymorphism on the functional connectivity of the hippocampus in healthy young adults. Our study tends to find the effective biomarkers of early diagnosis and to advance new targets for its therapies, for delaying its occurrence and reliving its symptoms of the impaired cognitive function of LOAD patients.

迟发型阿尔茨海默病（LOAD）是最常见的痴呆类型，其早期主要的认知功能损害是情景记忆功能障碍。LOAD具有遗传度高且遗传行为复杂的特点。以前，APOE4是唯一确定的与LOAD相关的危险基因。近年来发现CLU基因多态性与LOAD具有相关性，但其调控LOAD情景记忆环路的神经机制仍不明确。因此，本项目在前期发现CLU基因多态性可影响青年健康人海马功能连接的基础上，运用多模态MRI技术，拟对中国汉族人群的LOAD患者和健康老年人为研究对象，结合情景记忆行为学评估，在控制APOE基因型条件下，进一步研究CLU基因多态性对LOAD情景记忆环路脑结构和功能的影响。该研究有助于寻找早期诊断LOAD的生物学标志，为LOAD的治疗提供新的靶点，以延缓疾病的发生及改善患者受损的认知功能。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆类型。自2009年CLU rs11136000位点多态性被两项全基因组关联性研究以大样本经两阶段研究证实与LOAD相关以来，CLU基因多态性与LOAD相关性的研究迅速增多。目前，CLU rs11136000，rs9331949，rs1532278，rs9331888，rs2279590，rs9331942位点都被报道与LOAD具有相关性。然而，CLU基因多态性如何调控人脑的神经机制尚不明确。因此，本研究利用多模态磁共振成像（MRI）技术研究：CLU各基因位点对中国汉族人脑结构和功能调控的fMRI研究；CLU基因片段对中国汉族LOAD患者情景记忆环路结构和功能调控的fMRI研究。.本项目收集健康青年人500例，进行多模态MRI扫描及CLU多位点检测(rs11136000, rs9331949, rs1532278, rs9331888, rs2279590, rs9331942)，并进行fMRI研究。.研究发现rs11136000差异性脑区位于双侧额叶直回、左侧额中回、右侧中央前回、左侧中扣带回（FWEc=2009）；rs9331949差异性脑区位于左侧楔前叶；rs9331888差异性脑区位于左侧楔前叶；其余位点未发现差异。.研究发现CLU对海马正、负功能连接均有影响，表现为风险基因携带者正、负功能连接增强，表明海马功能在健康青年人即可出现损害，证明了情景记忆损害是 AD 早期的主要表现之一。进而，我们将有差异的脑区和作为模板的双侧海马分别提取灰质体积，单因素方差分析显示均没有显著性差异（P>0.05），表示CLU基因在青年人中并没有引起这些脑区的结构差异，与早期实验研究结果类似。.我们发现CLU单体型对左侧IPL的FCD有显著的影响，而6个CLU 单位点对于大脑FCD均没有效应，表明单体型分析比SNP分析对检测遗传因素对大脑功能连接有更强的统计学效应。..