基于影像组学智能预测晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗耐药的研究

Targeted therapy, represented by EGFR-TKI, brings light to advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. However, resistance of targeted therapy is inevitable, and the interval for resistance varies among patients. In previous studies, we have established a radiomics-based model to predict the EGFR-TKI resistance for advanced NSCLC patients. However, the prediction accuracy is not fully satisfied and fluctuated greatly in different cohorts, which might be due to the individual difference, tumor heterogeneity, complex molecular network and the use of conventional radiomics methods to correlate chest CT with clinical pathology information, lack of in-depth discussion of different drug resistance mechanisms. Therefore, in the current research, we intend to screen the key biomarkers which mediate the targeted drug resistance by single-cell whole exon sequencing and transcriptome sequencing. And then to explore the relationship between radiomics and the patients’ clinical, pathological and genetic multi-omics big data by artificial intelligence, to develop a more accurate model for the EGFR-TKI targeted therapy resistance prediction.

以EGFR-TKI为代表的靶向治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了曙光，但由于肿瘤细胞演化与异质性，靶向治疗不可避免会耐药，且不同患者出现耐药的时间各异。我们在前期建立了基于影像组学的晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗耐药预测模型，但其预测准确度尚待提高，且在不同队列中的预测准确性波动较大，推测可能与患者个体差异、肿瘤异质性、复杂分子网络及仅利用常规影像组学方法对胸部CT与临床病理信息进行关联分析，缺乏对不同耐药机制深入探讨有关。为此，本项目拟在前期研究基础上，利用已建立的晚期NSCLC EGFR-TKI靶向治疗临床队列，扩大影像组学研究样本量；同时采用单细胞全外显子测序及转录组测序，多组学筛选介导靶向治疗耐药的关键分子标志物；并利用人工智能深入挖掘影像组学与患者临床、病理、基因多组学大数据之间的关系，构建更加精准的EGFR-TKI靶向治疗耐药预测模型，辅助制定临床决策。

以EGFR-TKI为代表的靶向治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了曙光，但由于肿瘤细胞演化与异质性，靶向治疗不可避免会耐药，且不同患者出现耐药的时间各异，准确预测患者耐药快慢，对优化临床决策具有重要意义。课题组围绕“晚期肺癌EGFR-TIK靶向治疗耐药智能预测”这一核心科学问题，严格按照任务书，完成了全部研究工作，主要包括：1）建立了晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗临床研究队列。纳入全国20多个省市的近30万例肺结节/肺癌患者的人口学资料、临床、实验室检查、影像学、病理学及随访等多维信息，并利用人工智能大数据分析技术实现了数据的可视化、结构化和智慧化管理。2）基于单细胞技术筛选EGFR-TKI靶向治疗耐药的关键分子标志物。课题组基于253例单细胞外显子及转录组测序和数据分析，发现EGFR-TKI靶向治疗可诱导肺癌细胞去分化，WNT/β-catenin信号通路被激活，导致肺癌细胞干样增强，进而出现耐药。肿瘤免疫微环境中高表达CFD的肿瘤相关巨噬细胞亚群及免疫异质性调节T细胞的增加使肿瘤对EGFR-TKI治疗的反应性降低，从而出现肿瘤进展。3）构建了晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI靶向治疗耐药的多维度预测模型。纳入7055例肺癌患者，基于课题组研发的全肺分析模型（Lung-proposed）联合临床指标，可以较好地预测肺癌EGFR突变，其在验证集、测试集和TCIA的AUC分别为0.81、0.80、0.79。再针对554例接受EGFR-TKI靶向治疗的肺癌患者，构建模型预测EGFR TKI耐药，其AUC范围为0.748到0.813，优于常用的基于肿瘤的深度学习模型。同时发现了29个与预后相关的深度学习特征，能够识别EGFR突变患者TKI耐药的高风险患者。这些特征与多种基因型以及与耐药和癌症进展机制相关的基因途径密切相关。4）构建肺癌EGFR靶向分子探针，实现肺癌EGFR的可视化定量检测肺，其预测EGFR敏感突变的特异性为100%，准确率为87.1%，而分子探针对TKI疗效（3-6个月）预测的特异性、准确率均可达100%。基于上述工作，课题组在Cell正刊等权威期刊发表多篇论文，成果获2020年国家科技进步二等奖。