基于肺癌精准靶向治疗的基因影像组学研究

The primary and secondary resistance to targeted therapy is the major cause of treatment failure in lung cancer. We previously found three forms of resistance to targeted therapy including gradual progression, dramatic progression and local progression. Further research indicated the intratumor heterogeneity might be the key factor of mixed response. To get insight of this phenomenon, we have collected maximum cross-section of primary lung adenocarcinoma and performed multi-region sequencing of the same tumor. Extensive heterogeneity was found in both intertumor and intratumor lesion. The ADJUVANT tiral showed N1-N2 patients harboring EGFR-mutation could benefit from adjuvant targeted therapy. Based on these findings, we put forward the individualized lymph nodes dissection according to pathological subtypes and hetergeneity of genomics in order to improve the prognosis. By applying radiomics to extract deep features of medical images, we had established models to predict efficacy and prognosis of early stage lung cancer. In this project, we tend to combine genomics and radiomics to link with the heterogeneity of lung cancer, establish radiogenomic-based models to predict efficacy of targeted therapy in early stage and advanced lung adenocarcinoma.

原发及继发性耐药是导致肺癌靶向治疗失败的主要因素。本团队前期研究发现，靶向耐药后存在缓慢，快速以及局部进展三种模式，进一步探讨发现瘤内异质性可能是导致不同进展模式和混合疗效（Oncologist）的关键因素，我们对早期肺腺癌原发灶不同病理亚型区域多点取样进行深度测序，发现瘤间以及同一瘤灶内均存在高度异质性（Lung cancer）。此外本团队主导的多中心ADJUVANT研究显示驱动基因阳性伴淋巴结转移的肺癌可从术后辅助靶向中获益（Lancet oncol）,并提出依据基因异质性和病理亚型，行个体化淋巴结清扫的策略（J Clin Oncol），从而改善患者预后的理论假设。本团队前期通过影像组学方法定量提取图像特征，构建模型并精准预测早期肺癌疗效及预后，拟进一步整合基因组学、液体活检及影像组学技术，构建多模态模型，建立基于基因影像组学分析平台的肺癌辅助靶向疗效预测模型，指导靶向治疗全程化管理。

肿瘤瘤内异质性是导致非小细胞肺癌治疗失败的重要因素，传统病理诊断基于局部采样，难以识别肿瘤全貌。因此，在本项目的资助下，本研究通过研发针对CT影像尤其是三维数据体的深度学习方法，从影像层面全面表征肿瘤全貌，并整合多组学数据，通过基因组学及其异质性的推断分析，系统研究肿瘤异质性的特征、规律及影像组学表型。课题组首先开发基于卷积神经网络的肺结节良恶性鉴别模型，诊断准确性达到92%；进一步开发基于三维影像组学特征的早期肺腺癌侵袭性量化模型，模型AUC值达到84.9%，优化手术策略制定流程；同时整合影像特征和病理级别建立影像病理分级系统，提高早期肺癌术后复发风险预测能力，优化术后随访策略；为深入探索影像组学特征和肿瘤分子机制相关性，课题组和清华大学从4个公共数据库和2个回顾性队列中收集1399例病人的影像、病理、预后和转录组等信息，开发一种基于CT影像的肺癌肿瘤内异质性可视化和量化的方法——ITHscore，结合临床及转录组数据，发现ITHscore与肿瘤演化进程相关，可用于肿瘤预后预测，有望用于临床指导术式选择或药物干预时机和方案抉择；综合上述成果，建设人工智能在线阅片平台，已完成5000余次诊疗活动。除此之外，通过早期肺癌高通量测序、原发灶/转移灶匹配高通量测序、围术期改良和早期肺癌术式优化等深入了解肺癌生物学特性，建立肺癌筛查-诊断-治疗-机制链条化全过程诊疗体系。以上研究均已总结成文，分别发表在the oncologist, JTCVS, STCVS, Euro Radio, J Thorac Oncol, J Extracellular Vesicle, NPJ Preci Onco等杂志上（均为2018年国家自然科学基金81872510资助完成）。本研究的结果进一步提高了对非小细胞肺癌的认识，为进一步探索肺癌个体化治疗提供理论基础和实践创新。