雌激素受体S309位点磷酸化在小鼠乳腺发育和癌变中的作用

雌激素受体(ER)是雌激素信号的介导者，在机体的正常发育和功能调节以及疾病的过程中起着很多关键作用。ER的激活除需与配体结合外，还与某些位点的磷酸化有关。申请者曾首次发现，人ER305位的丝氨酸（S305，小鼠是S309）是一磷酸化位点。该位点磷酸化导致ER在未与配体结合的状态下直接激活，因而推测可能与人乳腺癌对抗雌激素疗法的耐药性有关。但该位点磷酸化在体内生理和病理过程中的意义因无合适动物模型，却无法深入探讨。本项目拟用基因重组动物技术，将小鼠ER的309位丝氨酸突变为丙氨酸（S309A）。观察失去ER这一磷酸化位点后，小鼠乳腺的发育、功能改变；用DMBA诱发乳腺癌，观察失去ER这一磷酸化位点对乳腺的癌变和进展是否有影响；本项目所产生的ERS309A基因替代鼠和研究结果将为深入探讨ER的S309位点磷酸化以及相关信号途径的功能意义、作为药物作用靶标的可能性等提供有价值的工具。

本项目成功建立了ER S309A 基因替代鼠。并正在应用该小鼠模型进行一系列雌激素受体功能的相关研究。我们已经分析了雄激素对小鼠乳腺发育的影响，观察到雄激素抑制小鼠乳腺的导管生长与分支；我们用DMBA成功诱发了小鼠乳腺癌模型，但未能观察到阿司匹林抗炎药物对该小鼠模型有任何影响。目前我们仍在利用该小鼠模型正在进行雌激素对CD147的表达调控，ER S309位点磷酸化对小鼠乳腺发育、和癌变的影响观察中。. 另外，以乳腺癌的研究为模型，我们发现，原位癌并非浸润癌的主要来源。也就是说，原位癌与浸润癌没有先后的阶段性关系。这一发现，一方面在临床上，会逐步推进人们对原位癌的再认识，不再将其做为早期恶性肿瘤；另一方面，鉴于现在的肿瘤发生、进展学说都是建立在原位癌进展为浸润癌的模式上，这一发现必然引发新理论的诞生。正如两位专家的评述中所说，如果原位癌与浸润癌的前后发展关系得不到证明，则现有的整个肿瘤理论必将为之动摇，现在很多花巨资研究的课题就是假课题，因此，我们等待的将是肿瘤理论的革命性变化。. 本项目的另一大发现是，与现在流行的观点相反，肿瘤细胞并非“长寿”。事实上，肿瘤的细胞死亡要多于正常组织。而且，肿瘤的恶性程度越高，凋亡越多，病人的生存期越短。据此，我们提出，过度的细胞死亡刺激肿瘤细胞不断增殖，G0期细胞减少，无法进行组织分化，是肿瘤恶性增长的原因。同时，过度的死亡也迫使肿瘤细胞寻找新的生存环境，所以，导致肿瘤的转移。. 我们在研究中还发现，肿瘤细胞的分裂并非如人们通常认为的增快，细胞周期缩短。反而是大部分的肿瘤细胞分裂变慢，细胞周期延长。导致肿瘤生长加快的原因是增殖细胞比例的增加。由此，我们从逻辑上推断，癌基因的突变、扩增和过表达并非肿瘤发生的原因，而是肿瘤为适应环境、过多的细胞死亡等而被迫进行的分子水平的适应性改变。我们据此提出了肿瘤细胞的分子适应的新概念。. 在发现肿瘤细胞的增多与肿瘤恶性成正比的基础上，我们启动了崭新方向的研究，试图通过延长细胞的寿命，来减缓肿瘤的发展速度，从而延长患者的生命。我们据此提出了新的学说--生物相对论。生物相对论的原理是，繁殖的本质是生命的延续，是所有生命体系的本能。寿命越短，繁殖力越强。反之，寿命越长，繁殖力越弱。肿瘤细胞的生长符合这一规律。这一新学说简单明了，逻辑清晰，可解释很多生物医学现象。