细胞坏死在肾脏缺血再灌注损伤导致的不同肾脏损伤阶段中的类型及其作用

Acute kidney injury (AKI) is a common clinical condition with considerable morbidity and mortality in humans. Renal ischemia reperfusion injury (IRI) is the main cause of AKI. But there is no effective therapy for this devastating clinical condition. Renal tubular epithelial cell death is the most important pathological change caused by renal IRI. Therefore, to deeply study the mechanism of cell death is an effective way to clarify the pathogenesis of renal IRI. The types and roles of cell necrosis in renal IRI will be studied in this project. First, we will perform renal IRI on C57BL/6 mice to analyze the types of cell necrosis in renal IRI. Second, we will use renal tubular specific ACSL4 knockout mice and renal tubular epithelial cells to study the roles of ferroptosis in renal IRI. Third, we will use renal tubular specific MLKL knockout mice and renal tubular epithelial cells to study the roles of necroptosis in renal IRI. This study will reveal a novel strategy for renal IRI.

肾脏缺血再灌注（IRI）导致的急性肾损伤发病率和死亡率都很高，尚缺乏有效的防治手段。肾小管上皮细胞死亡是肾脏IRI所引起的最主要的病理改变形式，因此深入研究上皮细胞死亡机制是阐明肾脏IRI发病机理的有效途径。故本项目拟研究细胞坏死在肾脏缺血再灌注损伤导致的肾脏损伤的不同阶段中存在的类型及其作用。首先，利用C57BL/6小鼠构建肾脏IRI模型，分析在不同的肾脏损伤阶段存在的细胞坏死种类。其次，利用肾脏上皮细胞特异性敲除ACSL4基因小鼠、肾脏上皮细胞及铁坏死抑制剂，筛选相关的信号通路，阐明铁坏死在不同肾脏损伤阶段中的作用；最后，利用肾脏上皮细胞特异性敲除MLKL基因小鼠、肾脏上皮细胞及细胞程序性坏死抑制剂，筛选相关的信号通路，阐明细胞程序性坏死在不同肾脏损伤阶段中的作用。本项目的完成将为临床治疗肾脏IRI引起的急性肾损伤提供新思路。

急性肾损伤是一种常见的高发病率、高死亡率的临床综合症，且部分患者恢复正常后仍有较高的风险发展为慢性肾脏病乃至终末期肾病。急性肾损伤典型的组织学特征是肾小管细胞死亡和炎症，但是细胞死亡的确切机制和分子功能尚不清楚。本项目研究发现铁坏死存在于草酸钙晶体诱导肾脏损伤中，同时铁坏死促进肾脏炎症。细胞程序性坏死则发生在肾脏损伤后期，可能是由铁坏死诱发的炎症反应驱动的，似乎是肾小管细胞死亡反应的放大和肾脏持续损伤的原因。在急性肾损伤发生前开始治疗的话，抑制铁坏死是预防急性肾损伤的有效方法。然而在临床上面临较多的急性肾损伤状态是由免疫反应引发的第二波细胞死亡进而引发肾脏损伤，因此抑制细胞程序性坏死是治疗急性肾损伤中第二波细胞死亡的有效方法。