供体γδT 细胞在异基因造血干细胞移植中抗白血病和移植物抗宿主病的作用与机制研究

Developing novel strategies to reduce disease relaps but not causing aGVHD is critical for better outcomes of allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Our previous study showed that donor γδT cells could promote GVL and suppress aGVHD. The aim of this peoject is to further study the roles of bone marrow-derived and adoptive transferred donor γδT cells, as well as different subsets of γδT cells in GVL and GVHD and define the mechanism of actions. We will also explore the suitable therapeutic strategies and provide experimental basis for using donor γδT cells as a cellular therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

寻找能够有效减少移植后疾病复发而不导致急性GVHD的异基因造血干细胞移植方案是提高患者生存率、改善预后亟需解决的关键问题。γδT细胞是一群在固有和适应性免疫反应中具有调节功能的细胞。我们前期研究结果表明供者γδT细胞同时具有抑制疾病复发和急性GVHD的作用。本项目将利用小鼠异基因造血干细胞移植的肿瘤和GVHD模型以及移植病人标本，研究供者骨髓来源和过继转输的γδT细胞、以及不同γδT细胞亚群在抗白血病和急性GVHD中的作用及机制，并探寻可用于治疗的供者γδT细胞的输注方案。本项目将为供者γδT细胞作为减少疾病复发和GVHD发生的细胞治疗方案提供理论和实验基础。

异基因造血干细胞移植是治疗白血病及其他恶性血液病的最有效的手段之一。然而，移植后白血病复发及移植物抗宿主疾病并发症的出现是异基因造血干细胞移植后引起患者死亡的主要因素。既往研究显示，发挥移植后抗白血病复发的主要免疫细胞群体包括供者CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞。然而，供者来源T细胞亦是引起移植物抗宿主病的主要细胞群体。γδT细胞能够不受MHC分子的限制识别肿瘤细胞，可能具有较好的抗白血病复发的潜力，而供者γδT细胞在异基因造血干细胞移植中的作用尚不明确。我们构建了异基因造血干细胞移植抗白血病复发模型及急性GVHD模型，利用TCRδ-/-供体鼠明确了供体γδT细胞在抗白血病复发及减轻急性GVHD病情中均发挥重要作用。进一步研究证明供者γδT细胞主要通过促进CD8+T细胞IFN-γ的表达进而发挥抗白血病复发作用，通过抑制供者CD4+T细胞在急性GVHD靶器官的激活发挥减轻急性GVHD病情的作用。通过给供体鼠过继性输注供者γδT细胞亚群或输注γδT细胞亚群抗体，我们发现发挥促进抗白血病复发效应同时减轻急性GVHD病情的γδT细胞亚群是Vγ4细胞，而该效应可能是通过其促进IL-17A的表达而发挥的。我们的研究结果证明供者γδT细胞尤其是表达IL-17A的供者γδT细胞的过继性输注可能在临床异基因造血干细胞移植中具有较好的应用前景，该研究结果也为优化异基因造血干细胞移植策略提供了理论和实验基础。