胎盘因子预防异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的作用机制研究

The prophylactic strategy of acute graft-versus-host disease (GVHD) is still need to be improved. Placenta factor (PF) is a kind of mixture extracted from human placenta, and consists of four kinds of polypeptides. Our previous study has already found that in normal mice models, the application of PF could expand Treg. On the other hand, in allogeneic bone marrow transplantation (allo-BMT) mice models, the application of PF could prevent acute GVHD after transplantation. Moreover, several articles have already confirmed that CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) have a key role in the inhibition of acute GVHD after allo-HSCT. Therefore, we supposed that the prevention of acute GVHD was due to the expansion of Treg induced by the application of PF in vivo. So, this study was performed to confirm that the application of PF could expand Treg and preserve the immunosuppressive effects of Treg in allo-BMT mice models and furthermore, confirm that the prevention of acute GVHD induced by the application of PF was related to Treg in allo-BMT mice models by using Foxp3sf mice. Besides, this study was also performed to screen out the polypeptide that could prevent acute GVHD from PF by the using in vitro study and allo-BMT mice model. This study will screen out the active polypeptide from PF, and elucidate that prevention of acute GVHD induced by the application of PF results from the expansion of Treg in vivo. This will provide a kind of new medicine for the prevention of acute GVHD.

急性移植物抗宿主病（GVHD）的预防策略仍需完善。胎盘因子（PF）是从胎盘中提取的小分子多肽混合物，内含四种成分。一方面，我们发现在正常小鼠体内应用PF可以扩增调节性T细胞（Treg），另一方面在异基因骨髓移植小鼠体内可以预防急性GVHD的发生。而且，文献已证实Treg是抑制GVHD启动的关键。因此。我们推测PF可以通过体内扩增Treg预防异基因骨髓移植后急性GVHD的发生。本研究拟在小鼠骨髓移植模型中，证实PF体内应用可以扩增Treg、保留其功能，并进一步在Foxp3基因突变的小鼠骨髓移植模型中，证实PF对GVHD的预防与Treg有关。此外，本研究还通过体外实验和异基因骨髓移植小鼠模型筛选出PF中对GVHD具有预防作用的成分或其组合。本课题的完成将筛选出PF中的有效成分，并阐明PF可以通过体内扩增Treg预防异基因骨髓移植后急性GVHD的发生，这将为急性GVHD的预防提供新的可能的药物。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是白血病等血液恶性肿瘤有效乃至唯一的治疗手段，移植物抗宿主病（GvHD）是allo-HSCT后影响患者预后和生存质量的重要因素。目前，GvHD的预防策略包括应用免疫抑制剂，以及移植物中T淋巴细胞的体外去除等方法。尽管这些方法降低了GvHD的发生率，但是由于其可以导致移植后免疫重建延迟，使移植后感染和疾病复发的风险增加。因此，需要进一步完善GvHD的预防策略，从而改善患者的长期生存。胎盘因子（PF）是从胎盘中提取的小分子多肽混合物，可以抑制移植小鼠GvHD的发生，但其机制仍不明确。我们前期的研究发现PF可以扩增调节性T细胞（Treg）。因此我们推测PF可以通过体内扩增Treg预防allo-HSCT后GvHD的发生。本项研究在小鼠异基因骨髓移植模型中证实，PF体内应用可以扩增Treg、并保留了Treg的免疫抑制功能，从而降低了移植后GvHD的发生率、降低了GvHD的严重程度、并最终改善了移植小鼠的长期生存。此外，本研究还分离纯化了PF中的四种成分，并通过体外实验和小鼠模型证实，与PF中的任意一个单一成分相比，PF原液有更强的免疫抑制作用和更强的Treg扩增能力。第三，本研究还发现，在小鼠模型中PF可以促进CD3+细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞的重建，并且不抑制NK细胞的肿瘤杀伤功能。这些结果提示PF可以通过体内扩增Treg有效预防GvHD的发生，并且还可以通过促进移植后免疫重建和不抑制NK细胞的杀伤功能，预防移植后感染和疾病复发。该研究成果有助于建立预防GvHD的新策略，并为GvHD的预防提供了新的可能的药物。