IL-1α在肝脏慢性炎症及肿瘤发生过程中的作用及其对机体免疫调控网络的影响

以IL-1为代表的促炎因子在炎症与肿瘤发生中的作用已成为目前研究的热点。 IL-1α作为IL-1家族的主要成员，不论是膜型还是释放出的IL-1α在炎症与肿瘤发生中都发挥重要的作用。然而，其免疫调节作用及机制还不十分明确。有研究表明，膜型IL-1α可能促进了免疫细胞的迁移和激活，而肝细胞坏死后释放的IL-1α则激发了过度的炎症反应并促进了肿瘤的发生。本课题将进一步研究膜型和释放的IL-1α与肝脏炎症反应的关系，以及对不同免疫细胞亚群数量、迁移以及功能的影响及机制；并研究慢性炎症导致肝细胞释放的IL-1α在促进肝癌发生过程中对免疫系统功能、细胞因子调控网络、致癌信号通路的影响及机制；并将检测慢性肝炎和肝癌患者血清IL-1α及相关细胞因子的表达和免疫细胞表型，分析IL-1α表达水平与患者免疫功能状况、疾病分期和转归的关系，探讨血清IL-1α作为肝脏慢性炎症到肿瘤的关键标志物和治疗靶点的可能性。

IL-1 为代表的促炎因子在炎症与肿瘤发生中的作用已成为目前研究的热点。IL-1α作为IL-1 家族的主要成员，不论是膜型还是释放出的IL-1α在炎症与肿瘤发生中都发挥重要的作用。本课题进一步研究了膜型和分泌型的IL-1α与肝脏炎症反应的关系，以及对不同免疫细胞亚群数量、迁移以及功能的影响及机制；并研究了慢性炎症中不同表型的IL-1α在促进肝癌发生过程中的作用。研究表明不同形式的IL-1α在肝脏炎症及肿瘤发生发展中的作用不同。在四氯化碳诱导的急性肝脏炎症模型中，利用高压水流动力学的方法使小鼠肝细胞分别表达分泌型和膜型的IL-1α，分泌型的IL-1α通过促进MDSC的增殖和募集来加重急性肝脏炎症，而膜型IL-1α会减轻炎症反应。皮下肿瘤模型和原位肝癌模型中使用过表达分泌型和膜型的IL-1α的hepa1-6稳转细胞系进行造模，研究证明肿瘤的分泌型IL-1α（在肿瘤微环境中）会通过募集MDSC来促进肿瘤的发展，而膜型的IL-1α则会通过募集NK、T和NKT细胞促进抗肿瘤反应来抑制肿瘤生长。本课题还建立了DEN诱导的肝癌模型，研究在慢性炎症向肝癌转化过程中IL-1α的作用。实验结果表明系统性分泌的IL-1α通过激活T细胞的抗肿瘤反应来抑制炎癌转化。本课题阐明了不同形式的IL-1α在急性肝脏炎症及肝癌发生发展中的作用及对免疫调控网络的影响，还利用高通量实验数据，模拟了从肝脏慢性炎症到肿瘤发生的细胞因子调控网络以及不同表型IL-1α影响此调控网络和肝细胞生物学行为的可能机制，并在细胞和动物实验中进行了验证，这些研究都为临床实验中炎症与肿瘤的预防和治疗提供了理论依据。我们按照原定计划开展了研究，并取得了预期的研究成果，全面完成了预期的考核指标。迄今为止，本项目标注发表SCI论文12篇，其中Journal of Immunology 1篇， PLoS ONE 3篇。另外还有3篇与项目直接相关的论文在投稿过程中。项目负责人在国际学术会议应邀专题报告7次,并在国内学术会议上应邀报告4 次。