不对称还原胺化合成非天然氨基酸及其衍生物

Proteinogenic and non-proteinogenic amino acids constitute one of the five most important families of natural products and are essential molecules in many scientific areas. Amino acids comprise the second-largest component of human muscles, cells and other tissues. In pharmaceutical industry, amino acids and their derivatives are ubiquitous pharmacores. Our research focuses on applying asymmetric reductive amination to synthesize chiral amino acids especially the unnatural ones. We will approach the research from four aspects: (1) developing low-cost and highly efficient chiral ligands; (2) expanding amine and ketone scope; (3) exploring additives to improve reactivity and stereoselectivity; (4) probing the reaction pathways.. Chiral ligands, amines coupling partners and additives all have significant influence on reactivity and stereoselecvitity. Theoretical computation will inform us insights of the reaction pathway and catalytic cycle, which could be used to improve the reaction efficiency and guide us for ligands design.

氨基酸是一类最重要的天然产物之一，它们是生命体的重要组成成份，也普遍存在于小分子药物和多肽药物中。因此手性氨基酸特别是非天然的手性氨基酸的不对称催化合成是非常重要的研究领域。本项目运用不对称还原胺化反应高效合成手性氨基酸及其衍生物。我们的研究主要从四个方面进行：（1）手性配体的发展；（2）胺源和酮类底物的拓展；（3）添加剂的探索；（4）反应机理的研究。. 反应的手性配体、反应的胺源和添加剂组合都对不对称还原胺化反应的立体选择性和催化剂的活性有重大的影响。因此我们的系统研究从这几方面着手。同时，理论计算的引入可以加深我们对该反应的反应途径和催化过程的认识，进而帮助我们改进反应，指明催化剂设计的方向。

氨基酸是一类最重要的天然产物之一，它们是生命体的重要组成成份，也普遍存在于小分子药物和多肽药物中。因此手性氨基酸特别是非天然的手性氨基酸的不对称催化合成是非常重要的研究领域。本项目计划运用不对称还原胺化反应高效合成手性氨基酸及其衍生物。因在研究中发现酮酸底物与胺源的不对称还原胺化反应立体选择性较差，可能是由于该反应为外层加氢模式（outer-sphere hydride addition），在此模式下底物与催化剂之间通过次级键作用力相互作用，而酯酯或其衍生物的存在会干扰该作用力。因此后续研究在底物方面做了调整。通过本项目的实施，我们建立了超过200种的高效低廉的手性亚磷酰胺类配体库；在不对称还原胺化底物方面，我们积极拓展了二级胺、一级脂肪胺、铵盐与有机胺兼容的双胺源等新型胺源，同时发展了还原胺化与不对称氢化的串联反应。本项目的研究极大地拓展了不对称还原胺化反应的适用范围，也为相关手性胺类化合物的简洁高效合成提供了新的视角，具有较强的应用潜力。