高效不对称催化还原胺化反应及其应用研究

Chiral amine is an essential structural unit in natural products and a key function group in many biologically active molecules. They have been widely found applications as the key intermediaries in the synthesis of pharmaceuticals, alkaloids, chiral auxiliaries, fine chemicals, textile additives and many others. As a consequence, the synthesis of chiral amines always attracted many chemists' attention. In last few decads, a great effort has been made to develop efficient synthetic methods for them. Reductive amination, where a mixture of a ketone and an amine is treated with a reductant in one-pot fashion, is one of the most useful and versatile methods for the preparation of chiral amines. Since some imines are not stable, Asymmetric direct reductive amination of ketones is a an attractive strategy in organic synthesis to directly convert ketones to chiral amines. Development of asymmetric reagents or catalysts for reductive amination is fundamentally important. This proposal is to develop novel transition metal catalysts for the practical synthesis of chiral primary amines by asymmetric reductive amination, to extend the scope of substrates,such as diketones,for the synthesis of chiral diamines or azaheterocycles, and to understand the fundamental factors controlling enantioselectivities and activities. These novel catalyst system will also be applied to the synthesis of alkaloids and pharmaceuticals.

发展高效、高选择性的不对称催化反应并将其应用于手性药物和天然产物分子的不对称催化合成是新世纪有机合成化学关注的焦点和追求的目标之一。本项目从抑制胺类化合物对手性催化剂的毒化角度出发，通过引入氨盐或胺盐为"氮源"开展简单羰基化合物和双羰基化合物的不对称催化还原胺化反应研究，在对催化剂的修饰改造发展新的高效手性催化剂的基础上，建立和发展手性胺、手性双胺以及含氮杂环化合物不对称合成的高效不对称催化还原胺化反应，并完成包括达帕西汀、西那卡塞、右哌甲酯等手性胺类手性药物的不对称催化合成。本项目的实施将为手性胺类药物的不对称催化合成提供技术支撑，并促进不对称催化反应研究的快速发展。

光学活性的胺类化合物不仅广泛存在于天然产物中，也是生物活性分子中非常重要的结构单元和药物合成中常见的重要中间体，还是不对称合成中常用的手性辅剂或手性催化剂。因此，发展高效、高对映选择性的手性胺的合成方法具有中要的研究意义和潜在的应用前景。本课题将刚性手性螺环结构与富电子的二茂铁骨架相结合设计、合成了一系列二茂铁骨架的手性双磷配体，并将其应用于包括还原胺化、催化氢化和硼氢化等多种不对称催化反应，系统研究了该类配体在多种不对称催化反应中的催化性能。研究表明，该类二茂铁骨架的手性双磷配体在多种底物的不对称催化氢化反应中均表现出了优秀的催化活性和对映选择性。如在硝基烯烃和氰基烯烃的不对称氢化反应中，均给出了高达99.9% ee的对映选择性，转化数也达到了10000，这是迄今为止两类底物最好的不对称催化氢化结果，此外，该催化体系还被成功应用于包括(S)-(+)-ar-turmerone、indatraline/Femoxetine和Paroxetine等多种生物活性分子的高效、高对映选择性不对称催化合成中；在非常具有挑战性的二芳基亚胺的不对称催化氢化反应中，该类配体也给出了高达99.4% ee的对映选择性和高达4000的转化数。这些研究结果对新配体的设计合成以及催化性能研究，探索其在有机合成中的应用具有重要的学术意义和潜在的应用价值。项目研究开展至今，部分研究结果已经成功在J. Am. Chem. Soc.，Chem. Commun.，Org. Lett.，J. Org. Chem.等多种国际专业期刊杂志上发表研究论文12篇，影响因子均在3.0以上，并得到了同行的高度评价。