过渡金属催化酮直接不对称还原胺化合成伯胺及其衍生物

Chiral amines are prevalent structural units in numerous natural products and pharmaceuticals. Especially, chiral amines have attracted increasing attention in the development of new drug candidates during the past two decades. Transition metal-catalyzed asymmetric reductive amination represents one of the most straightforward and efficient methods to chiral amines. Studies toward the synthesis of chiral primary amine via this method, however, is rather rare, with limited substrate scope. Therefore, this project will mainly focus on the transition metal-catalyzed direct reductive amination of simple ketones with ammonia or its equivalents using molecular H2 as the reducing reagent. We will also investigate the dynamically kinetic reductive amination, aiming to access chiral amines with vicinal stereogenic centers. Additionally, by rational design of the substrates, cascade reactions, initiated by reductive amination, to construct chiral N-containing heterocycles will be performed.

手性胺结构广泛存在于天然产物和药物分子中，特别是最近20年开发出的新药中，手性胺得到了越来越多的应用。过渡金属催化酮不对称还原胺化是合成手性胺的最直接和有效的手段之一。然而利用还原胺化直接合成多样性的手性伯胺研究相对较少，底物也很局限。因此，本项目主要研究过渡金属催化下，利用氢气作还原剂，铵盐或者氨气与酮羰基化合物之间不对称还原胺化构建手性伯胺，并将此策略应用于动态动力学转化，高效构建含有相邻手性中心的胺类化合物。此外，通过合理的底物设计，我们还将考察还原胺化引发的串联反应在手性氮杂环构建方面的应用。

金属催化不对称还原胺化能够将简单易得的酮直接转化为高价值的手性胺，是合成手性胺最直接的方法之一；然而该领域研究热点集中在使用芳胺或者苄胺为胺源，从而得到手性二级胺产物，需要进一步脱保护才能得到更加多样性的手性伯胺。直接使用铵盐做胺源的还原胺化反应可以一步得到手性伯胺，虽然很有吸引力但是面临着许多的挑战，该领域的研究还比较少。基于此，我们紧紧围绕铵盐参与的不对称还原胺化反应进行了系统的研究，主要包括：1、 探索了钌和手性双膦体系催化二芳基取代酮不对称还原胺化反应；2、探索了α-酰基内酰胺动态动力学不对称还原胺化；3、探索了串联还原胺化/分子内关环反应构建几类手性内酰胺；4、探索了邻位官能团取代的酮不对称还原胺化。.通过该项目的实施，先后完成了多类手性伯胺或内酰胺的高效不对称合成，产物可以方便的转化为手性胺药物分子或者手性胺配体。具体的成果包括：1、首次实现了铵盐作胺源条件下二芳基酮和大位阻酮的不对称还原胺化，可以高对映选择性地合成二芳基和大位阻的一级手性甲胺；2、实现了α-酰基内酰胺的动态动力学还原胺化，可以高立体选择性地构建手性环外β-伯胺基内酰胺，这是首例铵盐参与的高对映和非对映选择性动态动力学还原胺化；3、实现了还原胺化/分子内环化串联反应，可以一步高效合成氮上不带取代基的手性内酰胺，底物普适性好，可以适用于五、六、七圆环的构筑，为相关药物分子和饱和氮杂环的构建提供了一条方便、高效的路线；4、实现了α-缩醛取代的酮和铵盐的还原胺化反应，提供了一个制备含α-官能团的手性胺平台。.该项目共产生了包括两篇Angew在内的9篇高质量论文以及申请了一项专利，此外，还受邀在顶级综述期刊Chem. Soc. Rev.上撰写手性伯胺不对称合成综述。