T细胞粘附和活化调控HIV-1转录及细胞间传播的分子机制

Infection with the human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) causes a severe healthy problem world-wide.HIV-1 selective destroys CD4+ T lymphocytes in the immune system and causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).The main steps of HIV-1 infection include viral binding and entry, replication, and cell-cell spreading, which could be regulated by T-cell signaling. Integrins on T cells are involved in viral binding, entry, and spreading. Integrins are adhesion molecules and participate in the formation of the virological synapse (VS) between dendritic cells (DCs) and T-cells or T-T cells, which enhances viral spread at least 500-fold more efficient than the mode of cell-free virual dissemination. Furthermore, HIV-1 replication is mediated primarily by the transcription factors, such as NF-κB in activated T-cells. However, the detailed molecule mechanism is still not well known. We will use various techniques to investigate whether adaptor proteins ADAP, SLP-76 regulate viral replication, cell-cell spread, or viral binding and entry. These findings will provide new insights into how T cells in the host use the key signaling proteins to affect HIV-1 infection, which might provide novel targets for reducing viral HIV-1 infection or reducing drug-resistance.

HIV-1感染是危害全世界人类健康的重要传染病，主要侵犯免疫系统CD4+T淋巴细胞, 导致免疫功能缺陷，继发严重的随机感染或产生肿瘤。大量研究表明CD4+T细胞表面的整合素能调控HIV-1结合入侵T细胞，形成病毒突触，提高HIV-1在细胞间传播（比游离病毒的传播提高500倍）。此外，活化的T细胞内多个信号分子或转录因子促进HIV-1转录和复制。但是，具体分子机制尚不完全明了。我们前期的研究工作鉴定多个信号分子能阳性调控T细胞活化和整合素粘附。利用细胞/分子生物学、生化、激光共聚焦或活细胞成像系统等方法，本项目集中探讨调控T细胞活化和粘附的信号网络, 包括ADAP,SLP-76等调控HIV-1病毒结合入侵、转录复制、细胞间传播的新型分子机制。期望通过靶向宿主T细胞内的信号分子，为防控HIV-1 感染提供新的药物靶点，弥补长期使用靶向病毒的药物产生抗药性的缺点。

ADAP是存在于免疫细胞中的一种接头蛋白，可以调控T细胞的粘附和增殖，然而在HIV-1感染T细胞的过程中，人们还不清楚ADAP是否也发挥了一定的作用，因此，我们对这个问题进行了相应的研究。在这项工作中，我们发现ADAP通过与SLP76结合来调控HIV-1对T细胞的感染，这种调控是通过两种不同的机制及受体实现的。在人的原代T细胞中通过siRNA下调ADAP的表达可以抑制HIV-1在T细胞中的增殖。而在T细胞系中过表达ADAP的一种突变体M12(这种突变体不能与SLP76结合)也同样抑制了HIV-1在T细胞中的增殖。一方面，ADAP与SLP76结合并联合细胞表面受体CD28传递的信号可以激活NF-κB信号通路，从而导致HIV-1的长末端重复序列LTR的转录；另一方面，ADAP与SLP76复合物通过细胞表面的整合素LFA-1调控T细胞与树突状细胞(DC)或T细胞之间免疫突触的形成，进而可以调控HIV-1在免疫细胞之间的传播。综上所述，我们的工作表明ADAP可以通过两种不同的受体在两方面调控HIV-1的感染。因此，ADAP可以作为一种阻止HIV-1感染的潜在调控蛋白。