S-腺苷甲硫氨酸通过BDNF信号通路减轻Aβ诱导神经损伤机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a kind of neurodegenerative diseases characterized by cognitive dysfunction associated with brain derived neurotrophic factor (BDNF) down regulation. Exogenous BDNF can not pass through the blood brain barrier into the brain tissue. β-amyloid peptide (Aβ), as a kind of strong oxidative stress inducing agent, is the main cause of AD. S-adenosylmethionine (SAM) is a bioactive substance existing widely in the body. SAM itself can be used as a methyl donor to regulate gene expression through epigenetic modification. Meanwhile glutathione produced in SAM metabolic process can increase the capacity of antioxidant. Our previous studies revealed that SAM might play a role in neuroprotection by increasing endogenous BDNF gene expression through alteration of epigenetic modification, transcription factor and receptor activity. Based on these findings, in vivo and in vitro studies will used to verify this hypothesis. The results will give a more comprehensive understanding of regulatory mechanism of BDNF gene in AD and futher provide clues to exploit the early intervention drug of cognitive disorder.

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍为特征的神经系统退行性疾病，伴脑源性神经营养因子(BDNF)水平的明显下降，而外源性BDNF不能透过血脑屏障进入脑组织发挥治疗作用。β-淀粉样蛋白(Aβ)是导致AD发生的主要因素。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是一种体内存在的生物活性物质，可通过血脑屏障，可作为甲基供体通过表观遗传学机制影响基因表达，同时在体内代谢过程中产生谷胱甘肽，增加机体抗氧化能力。本课题组前期研究提示，SAM可能通过改变BDNF基因表观遗传学修饰及转录因子活性增加内源性BDNF表达，减轻Aβ诱导神经损伤，发挥神经保护作用。据此本项目拟从体内外不同研究水平，采用细胞生物学、分子生物学等手段研究SAM通过BDNF信号通路发挥神经保护作用的分子机制。所获成果将对AD脑组织中BDNF基因表达调控及SAM神经保护机制有一个较为全面的认识，为深入了解AD发病机理、开发早期干预认知障碍药物提供依据。

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍为特征的神经系统退行性疾病，同时伴有脑源性神经营养因子(BDNF)水平的明显下降，而外源性BDNF不能透过血脑屏障进入脑组织发挥治疗作用。β-淀粉样蛋白(Aβ)是一种强氧化应激诱导剂，是引发AD各种病理改变的主要因素。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为一碳循环的产物是体内存在的重要生物活性物质，可通过血脑屏障，可作为甲基供体通过表观遗传学机制影响基因表达，同时在体内代谢过程中产生谷胱甘肽，增加机体抗氧化能力。本项研究在体内外不同研究水平，采用细胞生物学、分子生物学等手段研究SAM通过BDNF信号通路发挥神经保护作用的分子机制。得到如下实验结果：1、SAM干预可逆转Aβ对BDNF表达的抑制； 2、表观遗传学修饰的改变参与到Aβ对BDNF表达的抑制；3、SAM通过改变甲基转移酶的表达抑制BDNF基因的高甲基化；4、SAM通过组蛋白甲基转移酶逆转Aβ诱导的组蛋白高甲基化；5、SAM通过组蛋白去乙酰化酶逆转Aβ诱导的组蛋白低乙酰化； 6、SAM通过改变CREB转录因子的活性促进BDNF基因表达。7、SAM可改善Aβ诱导的神经组织氧化应激损伤；8、SAM可以改善APP/PS1转基因小鼠的认知行为学。通过以上研究结果可得出以下结论：SAM可以通过改变BDNF基因的表观遗传学修饰，以及增高CREB转录因子的活性促进脑内内源性BDNF的表达，从而发挥神经保护作用。该项研究不仅可对Aβ影响BDNF基因表达调控有一个全面的认识，也为深入了解AD发病机理、开发早期干预认知障碍药物提供依据。