低强度全身振动靶向清除骨骼衰老细胞预防和治疗原发性骨质疏松症

Primary osteoporosis is a progressive skeletal disease characterized by decreased bone mass and degraded bone microstructure, which leads to increased bone fragility and risks of bone fracture. Osteoporosis is generally age related and has become a major disease of the world. Given the growing evidence for a critical role for cellular senescence in mediating anumber of age-related pathologies，cellular senescence has received considerable attention recently as a potentially druggable target of multiple aging co-morbidities. Low-intensity whole-body vibration may be a new treatment strategy for the prevention of age-related bone loss by targeting senescent cells in bone tissue, which not only prevent bone loss but potentially delay the develop of multiple age-related diseases simultaneously. It is has great significance for extenting human health span..

原发性骨质疏松症是一种与年龄相关的进行性发展的的骨骼系统退型性疾病，其特征为骨量减少，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易于骨折。原发性骨质疏松症是世界范围导致老年人死亡的主要疾病之一。鉴于越来越多的证据表明细胞衰老在介导与年龄相关疾病中的关键作用，细胞衰老机制作为一个预防和治疗多种老年共病的潜在靶点，获得日益增加的关注。低强度全身振动通过靶向清除骨骼中骨组织衰老细胞可能是预防与年龄相关骨丢失的新的治疗策略，同时也对多种老年疾病的预防和治疗提供了新思路，对于延长人类的健康寿命具有重要意义。

原发性骨质疏松症是一种与增龄相关的全身性骨骼系统疾病，在老年人群中发病率高并严重威胁老年人群的身体健康。骨微环境中细胞成分和生物活性分子的病理改变是导致骨组织功能障碍，引起原发性骨质疏松症的重要基础。因此，骨微环境特征的深度解析是防治原发性骨质疏松症的关键所在。如何靶向干预骨微环境中的调节枢纽，避免骨微环境的稳态失衡，则是亟待解决的前沿科学问题。本项目聚焦于这一理论前沿，通过明确骨微环境稳态失衡的调节枢纽，找到力学生物学耦合的特征细胞类型和特征分子，期望为原发性骨质疏松症提供了一个非药物性的、易于接受的、可早期预防的力学干预策略。.本项目从动物模型到细胞分子水平，系统地研究了老年大鼠骨质疏松模型和去卵巢大鼠骨质疏松模型中骨组织细胞的衰老变化规律，探讨了低强度振动干预骨组织细胞衰老，促进骨形成的作用机理。获得了创新性成果：（1）与正常大鼠相比，老年大鼠骨微环境内骨髓间充质单细胞(BMSCs)、成骨细胞和骨细胞出现了明显的细胞衰老变化和功能活性的下降；且整体骨组织的骨密度降低，骨结构改变，表现出明显的骨质疏松。（2）单细胞测序结果提示，骨髓单核细胞可以分成整合素β2阴性（ITGB2-）骨髓单核细胞和ITGB2+骨髓单核细胞两个亚群。其中，ITGB2-骨髓单核细胞衰老改变明显，破骨分化能力低，在老年大鼠骨髓单核细胞中的占比下降；ITGB2+骨髓单核细胞无明显的衰老改变，破骨分化能力较强，在老年大鼠骨髓单核细胞中的占比增加。骨髓单核细胞中亚群占比的改变可能是老年大鼠骨组织中骨吸收高于骨形成的重要原因。（3）ITGB2在调控老年大鼠骨髓单核细胞和BMSCs的细胞衰老中发挥了重要作用；而低强度振动可以通过ITGB2调控骨髓单核细胞和BMSCs的细胞衰老，抑制骨髓单核细胞的破骨分化并促进BMSCs的成骨分化，从而延缓老年大鼠的骨丢失。（4）与正常大鼠相比，去卵巢大鼠BMSCs衰老表型增加，成脂分化能力增强而成骨分化能力降低，且整体骨组织的骨密度降低，骨结构改变，表现出明显的骨质疏松。低强度振动可以通过抑制miR-124-3p表达缓解BMSCs衰老，并促进BMSCs的成骨分化，从而增加去卵巢大鼠的骨量。综上，本项目为应用低强度全身振动治疗原发性骨质疏松症提供了实验基础和理论依据。