具有多种生理活性的土槿皮甲/乙酸的全合成研究

土槿皮甲酸和乙酸是我国科学家从中药材土槿皮中分离获得的结构新颖且复杂的二萜类天然产物，具有抗真菌、抗生育、抗肿瘤等重要生理活性。最近的研究表明，它们通过有效抑制肿瘤毛细血管的生成而抑制肿瘤的生长，具有发展成为新型抗癌药物的潜力。本项目拟通过针对性地发展和优化高效率的不对称合成方法，对土槿皮甲酸和乙酸进行全合成研究，最终建立一条新的、较为简洁和高效的全合成路线，为今后不依赖自然资源的工业化生产以及拓展天然结构发展新结构的药物分子建立基础。本设计路线涉及的关键反应包括有机小分子催化的Michael加成、RCM反应、SmI2介导的自由基关环、Sharpless环氧化以及砷叶立德的烯基化反应等。

本工作主要研究了传统中药土槿皮中的主要化学成分土槿皮甲（乙）酸的全合成及其合成方法。土槿皮甲（乙）酸具有独特的反式[5.3.0]并环结构以及连续的手性季碳中心，以及多种生理活性，是合成化学及药物化学的重要研究目标。本工作通过SmI2介导的Pinacol偶联反应及RCM反应，高效快速地实现了反式五七并环骨架的构建。在此基础上，先后尝试了多种分子间和分子内亲核进攻，以及在pinacol偶联反应前引入C3侧链等策略都未获得成功。最终将反式五七并环骨架改造成易于进行金属偶联反应的中间体，通过钯催化的羰基插入反应成功引入C3位羧酸甲酯侧链；经SmI2介导的单电子还原实现共轭双键的化学选择性还原，正确构建了C3位的手性中心；通过一步的甲基锂进攻，将羧酸甲酯基团直接转化为甲基酮产物，再与锂试剂作用得到后期中间体叔醇。本工作建立的方法为发展全新的土槿皮甲（乙）酸衍生物提供了可能。