具有抗癌活性海洋天然产物Leiodelide A、B及其类似物全合成和生理活性评价研究

本项目开展从深海海绵Leiodermatium中分离的具有抗癌活性的天然产物Leiodelide类化合物首次全合成研究。具体涉及开展直链小分子片断的不对称羟甲基化反应、立体选择性还原等灵活、实用的选择性合成方法学探索；实现结构新颖、富有挑战性的海洋天然产物Leiodelide A和B的首次全合成方法学；开展对Leiodelide类骨架结构三个部位进行结构修饰和改造，完成8-10个拟天然产物、类似物分子的全合成，确证天然产物的立体化学。通过活性评价，筛选一种能够用于药理研究的高活性化合物，以满足进一步揭示Leiodelide 类天然产物的作用机制的需要。本项目的开展不仅对复杂化合物的多样性合成做出基础性贡献，而且为进一步开展深海海洋天然产物Leiodelide类化合物的抗肿瘤活性研究奠定基础。

本项目围绕具有抗癌活性海洋天然产物Leiodelides类分子的多样性合成开展相关研究，认真组织项目的实施，取得如下结果：一、发展了若干高效合成方法：（1）发现了一类烷基锌促进的1,3-迁移新反应，建立了一种高选择性制备叔亮氨酸衍生物的新方法,并基于量化计划计算，提出了反应机理；（2）建立了一种邻位诱导串联反应高选择性地制备4-羟基5取代哌啶酰胺的合成新方法；（3） 发展了一种RuCl3xH2O/NaIO4氧化端烯一锅制备3，4-trans-吡咯酰亚胺合成方法等。二、利用该项目发展的多样性合成方法，完成了抗癌、抗精神病药物等D-ribo-phytosphingosine、Agelasphine-9b、KRN7000、HyacinthacineA1、(+)-Febrifugine、(-)-Nemonapride、Streptopyrrolidine、(-)-Epiquinamide、(-)-CP-99,994、(-)-swainsonine等天然产物的不对称合成；完成了具有抗癌活性海洋环肽酯Apratoxins D、E、E-Dehydroapratoxin A及Lagunamide A分子的不对称合成；建立了一条合成海洋天然产物Leiodelide A的不对称合成路线。该项目已经完成了SCI刊物论文11篇（正式发表7篇），其中在J. Org. Chem.等国际重要刊物发表7篇；申请国家发明专利1项；培养博士研究生2名，硕士生2人；参加国内外学术报告9次，邀请报告2次，分会报告1次。另外，在项目执行期间，获得授权专利5项，积极开展多学科交叉合作，与药理学等专业合作在国际著名刊物Srroke、Carbon等发表学术研究论文并3次获得省部级奖励。