CNI介导免疫细胞STAT5/STAT3调节失衡与药物代谢相关CYP3A/ABCB1基因个体差异致移植受者炎性肾损伤机制研究

Focusing on the mechanism of chronic graft dysfunction (CGD) caused by inflammation in transplantaion is our research destination. In our preliminary research it was demonstrated that epigenetic change on drug metablic enzyme and transporters plays a key role in drug biological application, metabolism velocity and chronic renal toxicological injury in allo-liver recipients;peripheral Treg cells expression in different CNI blood concentration was diverse; the immune disturbance of recipients with renal injury were characterized by higher Th17 expression and the imbalance of Th17-Treg cells. Here we will critically explore the relationship between genotype of CYP3A4*1B (-392A>G), CYP3A5*3(6986A>G) and ABCB1 promoter (C3435T) polymorphism and the P-gp expression, as well as the toxicity of drug metabolism; and pay more attention to the role of STAT3 and STAT5 on the differentiation of Th17 cells and Treg cells under the condition of inflammation and CGD. Here we firstly propose to make multi-factor integrating research, which integrates transplantation immunotolerance based on Th17-Treg balance and chronic inflammation and drug toxicity derived from abnormal drug matabolism together to explore the mechanism of renal injury in allo-liver recipients.

关注慢性免疫炎症反应导致器官移植物慢性失功（CGD）的机制是本课题组的研究方向。我们前期研究证实因药物代谢酶与转运体的调控基因表观遗传改变对不同个体间药物生物利用度和代谢速度差异与移植受者慢性肾毒性损害严重程度有重要作用；在不同CNI血药浓度的移植受者外周Treg细胞不同，肾脏功能损伤受者外周Th17明显增高， Th17/Treg细胞平衡漂移。重点探讨CNI对肝移植受者外周细胞药物代谢酶CYP3A4 *1B (-392A>G)与 CYP3A5*3 (6986A>G)基因型表达和ABCB1启动子区域基因C3435T多态性与P-gp表达的差异与药物代谢毒性；关注CNI对转录因子STAT5和STAT3在Th17和Treg细胞的功能调控对免疫炎性与CGD的作用是研究目标。将移植免疫耐受与Th17/Treg的平衡漂移与慢性炎性反应、CNI药物代谢和药物代谢毒性损伤的多因素交叉整合研究是我们的创新。

本课题通过研究JAK/STAT信号转导通路及其相关细胞因子与不同T辅助细胞亚群(Th)在移植后慢性炎性损伤及免疫耐受中的作用，分析肾移植以及肝移植受者体内的CYP3A5、CYP3A4以及ABCB1的基因多态性位点（SNP）在参与不同个体免疫抑制药物代谢特点与药物代谢毒性反应在慢性移植物失功中的作用，以期为移植受者的精准个体化用药，减少药物的毒性损伤，维持移植器官功能等方面具有临床价值。研究结果发现：西罗莫司治疗下的肾移植受者，体内的IL-6-STAT3-Th17以及IFN-γ-STAT1-Th1信号通路受到抑制，平衡向着IL-2-STAT5-Treg的方向偏倚。Treg的数量以及功能正常，有效的抑制了体内Th17细胞以及Th1细胞分泌炎性细胞因子，有利于免疫耐受的形成，而使用他克莫司治疗的移植受者外周血炎性细胞因子高表达，炎性趋化因子过度活化，诱导炎性细胞到达移植肾，参与炎性损伤是引起慢性移植物失功的重要原因；CYP3A5(6986A>G)可以影响肝移植以及肾移植受者体内FK506的药物代谢，携带CYP3A5*1/*1基因型的个体药物代谢快，到达相同的血药浓度，所需要的药物剂量更高；携带CYP3A5*3/*3基因型的肝移植受者对FK506的体内药物代谢慢于非携带者，可因药物的慢性毒性损害导致移植后的慢性肾脏功能损害。本课题将药物代谢基因组学的表观遗传改变与免疫抑制剂在体内的药物代谢改变和移植免疫效应调控与移植物慢性毒性损害的关系交叉整合进行研究是本科题尝试的创新研究。该结果在对移植受者的个体化合理用药、移植器官功能保护、保证移植受者健康生存和新药研究等都具有重要的临床意义。本课题延伸了对肾移植供者器官相关遗传信息分析与移植后移植物功能维持的关系初步分析，如何使携带有不良遗传基因的供肾在受者体内能长期维持正常代偿功能是我们下一步研究关注的重点。