肾移植受者血清多反应性抗体与HLA抗体的相关性及影响移植肾长期存活的机制

Antibody has been a major limitation to rejection of kidney graft and a significant factor to allograft long-term survival. While most studies about antibody mediated rejection have focused on donor specific antibodies. Resent researches reported that non-donor specific antibodies have also been an important factor which could influence kidney allograft survival. However, the exact cause for the development of NDSA it still obscure thus far. In our preliminary studies, we found a kind of special antibody-polyreactive antibodies, which correlated with HLA reactivity significantly. Our retrospective studies are the first to find and report that polyreactive antibodies in kidney transplant recipients correlated with antibody mediated rejection significantly and affected on allograft long-term survival. However, the mechanism of the effect of polyreactive antibodies on kidney graft rejection and allograft loss is unclear. Based on our preliminary studies, we plan to study the correction between existence of polyreactive antibodies and HLA reactivity on the level of monoclonal B cells, monoclonal antibodies as well as the level of kidney recipients' serum in order to raise a new explanation for the development of NDSA besides the theory of cross reactivity. Furthermore, we plan to study the mechanism of polyreactive antibodies in antibody mediated rejection and injury of kidney allograft though investigating of the role of polyreactive antibodies in complement pathway as well as antigen presenting. We anticipate that our studies will provide a new basis for the therapies to treat kidney allograft rejection and improvement of long-term graft survival.

抗体是移植肾排异反应的主要原因，也是影响移植肾存活的关键因素。长期以来，对抗体介导移植肾排异反应的研究主要集中于供体特异性抗体（DSA）。近期研究表明，非供体特异性抗体（NDSA）也是影响移植物存活的重要因素。然而NDSA产生原因尚不明确。我们前期研究发现一种特殊的抗体—多反应性抗体的存在与HLA反应性密切相关。我们首次发现并报道，肾移植受者血清中多反应性抗体与移植肾排异反应显著相关，并影响移植肾长期存活。但多反应性抗体介导移植肾排异反应并影响移植肾存活的机制尚不明确。本研究在前期工作基础上，拟从单克隆B细胞、抗体水平及血清学水平研究多反应性抗体与HLA抗体的相关性，在交叉反应理论之外，为肾移植患者NDSA产生原因提供新的依据；并通过检测多反应性抗体在补体途径及抗原提呈中的作用，研究多反应性抗体在移植肾排异反应及移植肾损伤中的机制，为移植肾排异反应治疗及提高移植肾长期存活提供新的依据。

抗体的存在是导致移植肾失功的主要原因。有研究发现，不仅供体特异性抗体（DSA）可以介导移植肾排异反应的发生，非供体特异性抗体（NDSA）也是影响移植肾长期存活的重要因素，但在没有特异性抗原暴露的背景下，非供体特异性抗体产生的机制尚不明确。我们在前期研究中发现，多反应性抗体的存在可能与肾移植患者血清HLA反应性密切相关。鉴于多反应性抗体的特殊性质，我们假设，多反应性抗体是肾移植受者HLA抗体尤其是NDSA形成的原因之一，多反应性抗体可通过介导补体途径介导移植肾损伤。. 本项目的主要研究内容为多反应性抗体是否为肾移植患者HLA抗体产生的原因之一；肾移植患者血清多反应性抗体能否激活补体途径。. 本研究利用一系列的研究方法及研究技术，分别从单克隆B淋巴细胞水平及单克隆抗体水平研究多反应性抗体与HLA抗体之间的相关性；同时从患者血清学水平研究多反应性抗体与HLA抗体的相关性；并探索多反应性抗体强度与补体反应强度的相关性，尝试揭示多反应性抗体介导移植肾排斥反应及移植肾损伤的机制。. 本研究发现，在单克隆B淋巴细胞及抗体水平，部分多反应性单克隆抗体能够与多种HLA抗原发生反应。将研究扩展至患者血清学水平，我们发现在HLA I类抗体阳性的患者中，与血清多反应性抗体活性低的患者相比，血清多反应性抗体活性高的患者能够与更多的HLA I类抗原发生反应。同时发现多反应性抗体与凋亡细胞反应后激活补体途径，致使C4d沉积于靶细胞表面。进一步分析显示，IgG1及IgG3亚型对凋亡细胞的反应性与C4d在靶细胞表面沉积强度呈显著相关性。. 本研究在交叉反应理论之外，为肾移植患者NDSA产生原因提供了新的依据，并初步揭示多反应性抗体在移植肾排异反应及移植肾损伤中的机制，为移植肾排异反应治疗及提高移植肾长期存活提供了新的依据。