免疫炎性因子IL-18与IL-21SNP调控免疫炎性细胞在参与肾移植受者移植肾慢性炎性损伤机制研究

移植受者体内炎症微环境是导致移植物慢性失功的重要原因之一。我们前期研究发现IL-18基因多态性与肝移植受者早期肾损伤相关；新近有研究提示IL-21分子在免疫炎性T细胞调节和移植免疫耐受调节中担任重要角色。本课题重点关注肾移植患者外周血前炎症细胞因子IL-18启动子区域 rs1946518及rs187238位点单核苷酸多态性和 IL-2/IL-21基因的rs6822844、rs907715和rs2221903位点SNPs所致的炎性细胞因子表达差异，在调节肾移植受者外周血中Th17细胞、CD3+CD8+CD28-T细胞与NKT细胞表达变化和TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-21水平表达变化与肾移植受者移植肾慢性炎性损伤与失功的关系，以期证实遗传基因多态性导致免疫炎性因子和信号分子表达异常导致的细胞免疫功能紊乱是引起肾移植受者移植肾免疫炎性损伤而失功重要因素。

本课题（81100536）按照研究内容和计划进行，在实施原研究计划的同时，同步关注胞内信号分子STAT蛋白与肾移植受者肾损伤、药物代谢基因CYP2C8多态性与肝移植受者肾损伤的关系，以及不同免疫抑制剂治疗的肾移植受者的免疫状态及肾损伤情况。.本研究已完成的主要工作内容和结果如下：.1. 肾移植受者外周Th17，Th1以及Treg细胞亚群表达与CNI诱导肾损伤的关系：本研究结果提示长期使用CNI治疗的肾移植受者体内Th17/Treg的偏移使患者体内处于炎症状态，高表达的炎性因子和趋化因子是患者出现慢性肾脏功能的损害以及高血压等并发症的重要因素。.2. 肾移植受者血清细胞因子和趋化因子含量与移植后肾损伤的相关性：本研究结果提示CNI治疗的肾移植受者外周血高表达的炎性细胞因子IL-1β、IL-17和IL-6，和过度活化的炎性趋化因子MCP-1、MIP-1β和IL-8，诱导炎性细胞到达移植肾，是引起慢性移植物失功的重要原因。.3. 胞内信号分子STAT蛋白与肾移植受者肾损伤的关系：本研究结果提示肾损伤的肾移植受者淋巴细胞内高表达的STAT1和STAT3分子，促进了T淋巴细胞亚群向Th1类和Th17类炎性细胞的极化，高表达的炎性细胞通过分泌炎性因子介导一系列的炎症效应，促进移植受者肾损伤。.4. 不同免疫抑制剂治疗的肾移植受者血清细胞因子及趋化因子表达分析：本研究结果提示不同免疫抑制剂对肾移植受者外周炎性因子、趋化因子具有不同的调控作用，CNI类药物对移植受者的效应分子调控中表现为促进各类免疫细胞的趋化效应因子、炎性因子及炎性抑制因子IL-10的高表达为特征；SRL治疗受者则仅表现为趋化因子的高表达，炎性因子与炎性抑制因子均为低表达，从基础免疫学的角度证实了SRL较FK506治疗效果更好的理论依据。.5. 不同免疫抑制剂治疗的肾移植受者外周Th17、Th1及Treg细胞亚群表达分析：本研究结果提示CNI和SRL治疗的肾移植受者外周细胞免疫状态截然不同，SRL治疗后所致的炎性效应细胞Th17和Th1细胞表达受抑，Treg细胞活化为主的细胞免疫失衡有助于SRL治疗肾移植受者形成免疫耐受，延缓慢性移植物失功。.6. CYP2C8基因多态性与肝移植受者肾脏损伤关系分析：本研究结果提示携带CYP2C8突变基因型的肝移植受者使用FK506治疗时更容易发生严重的肾脏毒性损伤。