汉族人乳腺癌易感基因编码变异研究

Breast cancer is a common carcinoma disease，for women all over the world，it is the second most malignant cancer disease. Many studies point that genetic factors are closely relative to pathogenesis of breast cancer. however, its specific pathogenesis remains unclear. The genetic variants within susceptibility gene identified for breast cancer are located in intronic / intergenic region of these genes, which could explain a small part of the disease heritability. Exon is the most relevant functional part of the genome, 85% of the functional variants are located in exon. The applicant performed a study screening coding variants within susceptibility genes of breast cancer (2000 cases and 2000 controls) using whole-genome human Exome BeadChip, which found many new potential coding variants in the exon regions of breast cancer susceptibility gene. Based on the findings of preliminary studies, we aim to carry out a large scale validation study by using Sequenom genotyping platform in the Chinese Han population (5000 cases and 5000 controls) to identify the coding variants of breast cancer susceptibility gene. This study will construct genetic map of the coding variants with susceptibility genes of breast cancer and genotype-phenotype database. By utilizing the logistic regression and the pathway analysis, we will explore breast cancer susceptibility gene-gene interaction and build the gene regulatory networks. It will lay the foundation for further works on the roles of coding variants within breast cancer susceptibility gene in disease pathogenesis.

乳腺癌是一种常见的肿瘤，在全世界范围内已成为第二危害女性健康的癌症。研究表明其与遗传因素密切相关，但具体发病机制尚不明确。目前发现的乳腺癌易感基因变异，绝大多数位于基因内含子/基因间，且仅能解释小部分疾病变异。外显子是基因组中与功能最为相关的部分，85%的功能变异位于外显子。申请人前期利用新一代全基因组外显子芯片完成汉族人乳腺癌易感基因编码变异的初筛实验（2000病例 和 2000对照），发现了多个位于乳腺癌易感基因外显子区的编码变异。本研究拟基于前期研究基础，利用Sequenom基因分型平台在大样本量汉族人群中（5000病例和5000对照）进行验证，鉴定汉族人乳腺癌易感基因编码变异,构建疾病易感基因编码变异遗传图谱及基因型-表型数据库；利用Logistic回归及Pathway分析，揭示乳腺癌编码变异基因交互作用并构建出作用调控网络，为深入研究编码变异基因在乳腺癌发病中的作用机制奠定基础。

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，在全世界范围内已成为第二危害女性健康的癌症。在中国，乳腺癌的发病率和死亡率正在迅速的增长，其已成为危害我国女性常见的恶性肿瘤。乳腺癌的发病机制十分复杂，有研究表明遗传因素起着重要作用。近十年来全基因组关联研究发现了90多个乳腺癌相关的易感区域，大多数的GWAS研究背景来自欧洲女性，然而只有不到30个区域在中国汉族人群中被验证出来。不同民族的基因组结构具有差异性，因此研究我国的汉族人群乳腺癌易感编码变异显得十分重要。本课题对近几年来国外报道GWAS发现的54个乳腺癌易感位点在中国女性中进行了两次验证，结果发现了四个易感区域与中国汉族乳腺癌相关，分别是3q25.1（SIAH2），5q11.2（MAP3K1），5q14.3（ARRDC3），10q26.1（FGFR2）。其中进一步利用深层分析发现3q25.1（SIAH2）与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌有关。乳腺癌分为四种分子分型：腔上皮A型，腔上皮B型, HER-2过表达型和基底细胞样型。同时不同分子分型下的乳腺癌，其生物学特征，治疗指针以及其预后具有差异，通过深层分析发现5q11.2/MAP3K1和 7q32.3/LINC-PINT 与 中国汉族女性Luminal A型乳腺癌有关, 10q26.1/FGFR2 与中国汉族女性Luminal B型乳腺癌有关.5q11.2/MAP3K1和 7q32.3/LINC-PINT 均为第一次证明与中国汉族女性特殊分型下的乳腺癌有关。通过大样本量（8031 例乳腺癌和 8035 例正常对照）的全基因组外显子编码变异基因分型及验证实验，我们发现了汉族人乳腺癌的新编码变异：两个新的错义突变C21orf58 (rs13047478, P = 4.52 × 10-8) 和ZNF526 (rs3810151, P= 7.60 × 10-9)和一个非编码区域7q21.11 (rs13047478，P < 5 × 10-8)。并验证出之前发现的易感基因（ESR1, FGFR2 和TOX3）。功能学实验进一步证实了C21orf58 和ZNF526具有促癌作用，rs13047478与乳腺组织的mcm3ap，YbeY基因表达相关(该结果已投稿）。本课题的研究结果揭示了遗传因素对汉族乳腺癌发病机制的影响，为潜在的临床应用提供。本项目发表SCI论文3篇，中文核心期刊综述6篇。