砷剂促c-CBL介导的关键癌蛋白泛素化降解的协同治疗作用及机制研究

异常的酪氨酸激酶信号与肿瘤的发生密切相关，如BCR-ABL、EGFR、Her-2和c-Kit分别与慢性粒细胞白血病（CML）、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和胃肠间质瘤（GIST）的发生密切相关。E3连接酶c-CBL可以对一系列受体/蛋白酪氨酸激酶发挥负调控作用，在CML中，砷剂与c-CBL结合提高其稳定性，引起BCR-ABL发生泛素化修饰及降解，从而治疗CML。为研究砷剂对实体瘤的作用，本项目拟在NSCLC、乳腺癌以及GIST中应用砷剂与酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体单独或联合处理，探索砷剂是否能通过上调c-CBL而促使癌蛋白EGFR、Her-2和c-Kit发生泛素化修饰而降解的作用机制，鉴定EGFR、Her-2和c-Kit上由c-CBL介导的泛素化修饰位点，并在动物模型上验证砷剂的疗效及其作用机制。本项目有助于将砷剂的作用谱和适应症扩大至实体瘤，为更多种类型的肿瘤治疗开辟新的思路。

异常激活的酪氨酸激酶信号与肿瘤的发生密切相关，如BCR-ABL、EGFR、Her-2和c-Kit分别与慢性粒细胞白血病（CML）、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和胃肠间质瘤（GIST）的发生密切相关。我们的前期研究发现砷剂能够通过降解BCR-ABL发挥对CML的治疗作用。该项目我们以NSCLC为疾病模型，研究了砷剂联合酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）对NSCLC细胞株、小鼠模型以及病人胸水标本的作用效果，研究发现，砷剂联合吉非替尼能够抑制NSCLC细胞的增殖、促进细胞凋亡、抑制EGFR酪氨酸激酶活性、引起细胞自噬，能够抑制NSCLC裸鼠皮下肿瘤以及原位肿瘤的成长，能够减少病人胸水中肿瘤细胞的数量，减少胸水的总量，使胸水的颜色由血性变为淡黄色，进一步研究发现砷剂能够在蛋白水平降解EGFR,并且是通过自噬通路实现的，而吉非替尼能够抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，二者合用实现了较好的联合分子靶向治疗的作用。该研究为砷剂对NSCLC等实体瘤的作用及机制研究提供了新的思路。