NDRG2抑制人肾透明细胞癌侵袭和转移的机制研究

肾癌转移是肾癌手术治疗失败和患者死亡的主要原因，研究肾癌转移的分子机制，对于肾癌的诊断治疗有着重要的意义。NDRG2（N-myc Down-stream Regulated Gene 2）是本研究组发现的N-myc下游调控基因家族新成员，参与细胞的增殖分化。我们前期研究发现NDRG2在肾癌组织中表达下调，并且在转移性肾癌中下调更为明显。鉴于转移在肾癌进展中的重要性，我们在本项研究中计划检测肾透明细胞癌组织中NDRG2的表达，并与肾癌的转移、病理分期、生存时间等临床资料进行分析，确定NDRG2和肾癌转移的相关性。然后在体外、体内分别验证NDRG2对肾透明细胞癌侵袭和转移的抑制作用，并进一步分析NDRG2参与肾癌侵袭转移的关键分子，明确NDRG2抑制肾癌转移的分子机制；将NDRG2开发成新的肾癌转移标志物及新药靶点，对于肾癌诊断、术后复发及预后评价有着重要的意义，为肾癌的生物治疗开拓新的途径。

肾癌转移是肾癌手术治疗失败和患者死亡的主要原因，多种肿瘤转移相关基因参与了肾癌的侵袭和转移。研究肾癌转移的分子机制，对于肾癌的诊断治疗有着重要的意义。NDRG2（N-myc Down-stream Regulated Gene 2）是由本研究组发现的N-myc下游调控基因家族新成员，参与细胞的增殖分化。我们研究发现NDRG2在肾癌组织中表达下调，并且在转移性肾癌中下调更为明显。并且我们检测了NDRG2在肾透明细胞癌的表达和其表达与患者生存之间的关系。我们用实时定量PCR和免疫组化法检测了NDRG2在60例肾透明细胞癌和癌旁正常组织中的表达。结果显示NDRG2在肾癌中表达显著低于癌旁正常组织，同时其低表达与肾癌的侵袭转移能力相关，如TNM分期（P=0.003），埃德蒙森的组织学分级（P =0.024），肿瘤浸润（P =0.001）和肿瘤复发（P =0.004）。跟踪随访发现高表达NDRG2的肾癌患者表现为较长的生存周期（P =0.0041）。在细胞水平我们发现NDRG2可以显著抑制肾癌细胞侵袭能力。此外，我们还深入研究了NDRG2发挥抑制细胞侵袭的效应分子。结果显示NDRG2通过调节MMP-9表达及活性来发挥功能。利用裸鼠体内成瘤实验，我们发现NDRG2可以显著抑制肾透明细胞癌的增殖和远处转移通过MMP-9通路。这些结果提示，NDRG2通过降低降解细胞外基质来抑制肿瘤细胞的侵袭，从而在肾透明细胞癌中发挥抑制肿瘤转移的重要作用。检测NDRG2的表达，也可能作为肾透明细胞癌的一个重要和独立的预后指标。以上研究结果发表SCI论文1篇，Ma JJ, Kong LM, Liao CG, Jiang X, Wang Y, Bao TY. Suppression of MMP-9 activity by NDRG2 expression inhibits clear cell renal cell carcinoma invasion. Med Oncol. 2012 Dec;29(5):3306-13. (IF:2.14)。