小檗碱通过促进脑内淋巴系统功能防治阿尔茨海默病的作用及机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease with high mobidity and motality. Its pathogenesis is yet to be identified. Studies have shown that the functional impairment of lymphatic drainage system in the brain of AD accelerates the progression of the disease courses of AD, and the toxic metabolites in the brain cause and effect each other and promote other, forming a vicious cycle. Previously, we have confirmed that berberine can promote the excretion of exogenous Aβ through the glymphatic system in AD brain by inhibiting reactive astrocyte proliferation and protecting AQP4 polarization. Interestingly, the reactive astrocyte proliferation and loss of AQP4 polarization is a key factor for the functional impairment of lymphatic drainage system in the brain of AD. Therefore, we speculate that berberine can improve the function of the lymphatic drainage system in the brain of AD by inhibiting the proliferation of astrocytes, protecting AQP4 polarization, and promoting the development of dural lymphatic vascular, thus playing a role in the prevention and treatment of AD. The study utilized varieties of technologies, including dual photon confocal microscopy in-vivo imaging, CLARITY 3D technology, APP /tau /PS1 mouse model of AD, hispathology, metabolomics, etc. We explore the effects of berberine on improving lymphatic drainage system function in the brain of AD. The completion of this project will provide a new perspective on understanding the mechanisms of berberine in protecting against AD.

阿尔茨海默病（AD）是一种严重危害老年人的致死性神经退行性疾病，发病率逐年升高，其发病机制未明。研究显示，AD脑内淋巴系统功能下降加速了AD病程进展，并与脑内有毒代谢产物互为因果，相互促进，形成一个恶性循环。申请人前期研究发现，小檗碱可通过抑制反应性星形胶质细胞增生和保护AQP4极化而促进AD小鼠脑内胶质淋巴系统对外源性Aβ的清除。而星形胶质细胞增生和AQP4极化率下降是导致AD脑内胶质淋巴系统功能下降的关键因素。因此，推测小檗碱可通过抑制星形胶质细胞增生、保护AQP4极化、促进脑膜淋巴管发育而改善AD脑内淋巴系统功能，发挥防治AD作用。本项目拟用双光子活体成像技术和CLARITY三维技术，利用三转基因小鼠，结合代谢组学等技术，明确小檗碱在改善AD脑内淋巴系统功能和抗AD的作用及其机制。本项目的完成将为深入理解小檗碱抗AD机制提供全新思维和视角。

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种严重危害老年人的致死性神经退行性疾病，其特点是多病机、多因素、多基因、长时间，目前尚无有效的治愈手段。目前认为AD的早期防治是解决临床AD治疗最为有效的手段。研究表明，AD发病机制的关键因素是在大脑的关键区域内Aβ沉积和tau蛋白异常聚集，主要病理机制是清除与产生之间的不平衡。因此，如何有效清除这些有毒物质，维持大脑的内环境稳态，可能是早期干预AD的重要新靶点。小檗碱是一种天然的异喹啉类生物碱，在AD防治方面具有重要的潜力，但其具体作用机制尚不清楚。本实验利用活体成像技术，通过对多种模型，不同层次和方法的研究，证明了小檗碱有促进脑内有毒代谢产物的清除和促进脑内淋巴系统功能，维持大脑内环境稳态，从而发挥其抗AD的作用。一是阐明了小檗碱可促进脑内有毒代谢产物的清除。通过详细而深入地研究，发现：1）小檗碱显著改善AD模型小鼠的学习和记忆能力；2）抑制神经损伤和神经元凋亡；3）抑制tau蛋白病理性聚集和Aβ沉积；4）调节ⅢPI3K/Beclin-1通路促进tau蛋白清除；5）调节PERK/eIF2α信号通路降低Aβ生成；6）抑制过度氧化应激的作用。二是阐明了小檗碱通过调节脑内淋巴系统功能，干预AD病理的分子机制，具体为：1）小檗碱抑制外源性Aβ所致的反应性星形胶质细胞增生和保护AQP4极化；2）小檗碱促进血管内皮细胞生长因子表达，从而调节脑内淋巴系统功能；3）小檗碱促进脑血流功能的恢复，促进有毒物质的清除。上述研究结果说明，小檗碱能通过抑制星形胶质细胞增生、保护AQP4极化，促进脑膜淋巴管发育而改善AD脑内淋巴系统功能，和清除脑内有毒代谢产物，从而达到早期干预AD的发生发展。本项目首次完成了小檗碱在改善AD脑内淋巴系统功能和抗AD的作用及其机制，为深入理解小檗碱抗AD机制提供全新思维和视角，为将小檗碱开发为AD防治药物提供了重要的基础数据。